小儿脑水肿诊治的若干问题

杭州市儿童医院,小儿脑水肿诊治的若干问题,杭州市儿童医院李光乾,杭州市儿童医院,基本概念概述,杭州市儿童医院,基本概念概述,在病理学上，我们将脑细胞组织间隙中游离液体的积蓄称为脑水肿（brain edema，BE） ，而脑细胞内液体的增多则称为脑肿胀，但在实际临床工作中二者难以区分，或为同一病理过程的不同阶段，到后期往往同时存在，故常统称为脑水肿明显而持续的脑水肿引起颅内高压，在某些儿科疾病，尤其是急性感染性疾病比较多见早期诊断和及时治疗颅内高压，是控制BE 、预防脑疝形成、降低病死率和致残率的重要措施之一,杭州市儿童医院,基本概念概述,脑水肿脑实质液体增加而引起的脑容积增加颅内压（ICP）颅腔内容物对颅腔壁所产生的压力颅内容物脑及脑膜脑脊液（CSF）脑血流（CBF）病损物,杭州市儿童医院,基本概念概述,颅压正常值,杭州市儿童医院,基本概念概述,颅压正常值,杭州市儿童医院,基本概念概述,颅压异常判定标准,杭州市儿童医院,脑水肿的分类和特点,杭州市儿童医院,脑水肿的分类和特点,血管源性脑水肿（vasogenic brain edema）是最常见的一类主要发病机制是毛细血管通透性增高主要特点是白质的细胞间隙有大量液体积聚，且富含蛋白质，灰质无此变化。灰质主要出现血管和神经元周围胶质成分的肿胀（胶质细胞水肿）见于脑的外伤、肿瘤、出血、梗死、脓肿，化脓性脑膜炎、铅中毒脑病及实验性脑冻伤等,杭州市儿童医院,血管源性脑水肿,CT脑扫描表明此类脑水肿有如下特点水肿区密度值低水肿主要位于白质可有占位效应并伴脑室及脑中线结构的移位水肿常呈指状伸向正常大脑灰质增强后再扫描水肿更清晰,杭州市儿童医院,脑水肿的分类和特点,细胞中毒性脑水肿（cytotoxic brain edema）水肿液主要分布于细胞内，包括神经细胞，神经胶质细胞和血管内皮细胞等。细胞外间隙不但不扩大，反而缩小一般而言，大脑白质和灰质同时受累临床多种原因引起的急性缺氧如心脏停跳、窒息、脑循环中断（缺血）等均可引起细胞中毒性脑水肿，也称细胞性脑水肿某些内源性中毒（尿毒症、糖尿病）、急性低钠血症（水中毒）、化脑等也可引起这种水肿,杭州市儿童医院,细胞中毒性脑水肿,CT脑扫描表明此类脑水肿有如下特点弥漫性占位效应合并双侧脑室受压和两半球弥漫性低密度区；增强前后扫描无变化；一般而言，大脑白质和灰质同时受累且伴脑室变小，脑沟，脑池消失,杭州市儿童医院,脑水肿的分类和特点,间质性脑水肿（interstitial brain edema）主要发生于阻塞性脑室积水时当肿瘤、炎症或胶质增生堵塞了导水管或脑室孔道时，便可引起脑积水，部分脑脊液逸出脑室挤入附近的白质脑室内脑脊液压力的高低可直接影响此类脑水肿的程度,杭州市儿童医院,间质性脑水肿,CT脑扫描表明此类脑水肿有如下特点CT脑扫描可见室管膜吸收大量脑脊液，脑室周围白质，尤其额角周围，呈蝴蝶状低密度区,杭州市儿童医院,病 因,杭州市儿童医院,小儿急性脑水肿的病因,急性感染 感染后24h即可发生脑水肿，是引起小儿急性脑水肿最常见的原因颅内感染：脑膜炎、脑炎、脑脓肿等颅外感染：毒痢、肺炎、中毒性脑病缺氧 严重缺氧数小时，即可发生脑水肿窒息、心停搏、休克、惊厥持续状态、CO中毒等,杭州市儿童医院,小儿急性脑水肿的病因,中毒重金属（铅、汞）、农药、兽药、VitA、四环素、白果、酒精其它肿瘤、颅脑外伤、颅内出血及血肿、严重贫血、瑞氏综合征、水电解质紊乱、血液病、高血压脑病,杭州市儿童医院,临床表现,杭州市儿童医院,临床表现,剧烈头痛脑膜血管神经受挤压、牵扯或炎性渗出物刺激，脑室系统急性梗阻喷射性呕吐第四脑室底部及延髓呕吐中枢受累意识障碍大脑皮层广泛受累及脑干上部网状结构损伤前囟膨隆、紧张,杭州市儿童医院,临床表现,肌张力改变锥体外系受累，脑干网状结构受刺激，肌张力增强脑疝如累及小脑，肌张力下降惊厥大脑皮层运动中枢受刺激（脑组织缺氧、水肿）血压增高延髓血管运动中枢发生代偿性加压反射,杭州市儿童医院,临床表现,体温调节障碍下丘脑植物神经中枢、体温调节中枢受累，产热增加、散热减少呼吸不规则脑疝，脑干、延髓呼吸中枢受累中枢性呼吸衰竭眼部改变瞳孔改变视网膜轴浆运转欠佳，视神经受压，使视网膜中央静脉淤血，视乳头水肿眼外肌、提上睑肌麻痹,杭州市儿童医院,临床表现,参考体征婴儿于几天内头围明显增大脉搏减慢为脑干受累的颅内高压征之一眼球压力增高或眼球突出,杭州市儿童医院,临床表现,脑疝是脑组织被挤压离开正常腔隙，在颅腔内位置的移动，属颅高压危象当发生嵌顿压迫部分脑组织和颅神经时，可出现一系列症状、体征,杭州市儿童医院,临床表现,小脑幕裂孔疝大脑、脑干下移，颞叶内侧海马钩回疝入小脑幕孔中脑受压迫：影响动眼神经双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝或消失，眼睑下垂脑干受压迫：中枢性呼吸衰竭呼吸节律改变；意识障碍加重，进行性呼吸、心率、血压改变,杭州市儿童医院,小脑幕裂孔疝,杭州市儿童医院,临床表现,枕骨大孔疝又称小脑扁桃体疝。脑干向下推移，小脑下端扁桃体被挤入枕骨大孔延髓受压迫双侧瞳孔散大，光反应消失呼吸中枢与呼吸肌联系中断，中枢性呼衰，至呼吸停止很快昏迷加深,杭州市儿童医院,枕骨大孔疝,杭州市儿童医院,关于诊断问题,杭州市儿童医院,关于诊断问题,测压腰穿测压侧脑室穿刺测压颅压监测仪测压非损伤性：前囟测压130mmH2O（10mmHg）损伤性：脑室、硬膜外、蛛网膜下腔,杭州市儿童医院,关于诊断问题,颅内压监测,杭州市儿童医院,关于诊断问题,颅内压监测,杭州市儿童医院,关于诊断问题,前囟B超扇形扫描脑室缩小（侧脑室径脑横径55mmol/L时肾血管收缩、肾血流减少急性肾衰直接损害肾小管上皮细胞肾 病ICP骤降，可致新生儿、早产儿颅内出血，故活动性颅内出血最好不用用药36小时可有反跳,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,甘露醇反跳BE时BBB本身有损伤，通透性增加；甘露醇的渗透作用使BBB开放，故可外渗入脑CSF中甘露醇排出比血中甘露醇排出慢，当血中甘露醇浓度降低时，CSF中甘露醇仍保持较高浓度，形成新的渗透梯度，从而引起脑压反跳甘露醇反跳时间多在给药后1 h,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,甘露醇反跳进一步研究发现，高剂量组（0.76g/kg）用药11.5 h后出现不同程度的反跳现象，测CSF中甘露醇浓度（0.910.64）mmol/L；而低剂量组（0.4g/kg）无反跳现象，CSF中甘露醇浓度（0.650.53）mmol/L较低，且脑压下降百分率优于高剂量组此外，甘露醇有渗入细胞内的倾向McManns等研究发现：神经胶质细胞放入甘露醇内，细胞先缩小，继之恢复原状。5分钟内细胞内外甘露醇量相等,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,10甘油果糖每100 ml含甘油10g，果糖5g，氯化钠0.9g本品进入全身组织后，其分布约23 h内达到平衡，进入CSF及脑组织较慢，清除也较慢，故降颅压作用起效较慢，但持续时间较长。故与甘露醇联合用药可提高疗效，减缓甘露醇的反跳用法：0.51.0 g/（kg次），静滴，每日12次本品大部代谢为CO2及水排出，一般无不良反应。偶有瘙痒、皮疹、头痛、恶心、口渴和溶血现象,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液高渗盐溶液（Hypertonic saline，HS）是指浓度为3%23.4% 的氯化钠（NaCl）溶液1985年，Todd 在健康兔子身上应用乳酸高渗林格氏液后观察到ICP降低、脑水含量降低和脑血流量增加。1998年，Qureshi 使用3% HS在治疗BE方面得到确切效果，且ICP有明显的降低通过统计19651999 年MEDLINE上关于HS在动物实验和治疗BE患者的文献，有人又得出HS发生副作用的可能性更小、且在治疗BE方面更有前景的结论,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的作用机制HS的渗透反射系数为1，即在BBB完整的前提下，HS的溶质NaCl无法通过BBB（Na+穿过BBB须通过主动运输），（而甘露醇的渗透反射系数为0.9，可少量透过BBB）；HS可使血浆的晶体渗透压升高从而产生一个渗透梯度，脑组织中的水分子会通过BBB进入脑血管，从而改善BE并降低ICPRockswold等对颅脑外伤（TBI） 患者注射23.4% HS后发现患者脑灌注压、平均动脉血压和脑组织氧分压均有升高。故指出HS可能通过改善红细胞可变形性并使脑血管内皮细胞脱水而相对增大血管管腔来改善脑组织氧气供应,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的作用机制与生理盐水组比较，予大脑中动脉阻塞（ MCAO）损伤大鼠10% HS后，大鼠患侧脑组织水通道蛋白（aquaporin，AQP）-4 表达和湿干重比均显著降低，提示HS可能通过下调AQP-4的表达来改善BE的症状Chang等发现，对MCAO合并再灌注损伤的大鼠进行7.5% HS持续静注治疗，3天后发现大鼠脑组织的水含量明显降低，而且血清血管紧张素（AVP）水平降低，Chodobski 称该现象可能为HS改善BE的另一个机制,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的的优点Schwarz等发现，予甘露醇治疗中风无效的患者75ml 10%HS能够100%降低ICP。这提示HS在缓解脑组织缺血水肿导致的颅内高压（ICH）方面更有效由于脑组织缺血可能导致BBB的破坏，根据Schwarz 等人的发现，可以认为在BBB破坏且合并ICH的情况下，选用HS的效果可能会更好Vialet 等对比HS和甘露醇治疗TBI患者继发难治性ICH的疗效。发现使用HS后，难治性ICH发生频率和时程均低于甘露醇组，提示了高渗疗法在治疗TBI引起的ICH方面，HS较甘露醇更为有效且安全性更高,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的的临床应用Rockswold 治疗25例TBI并发ICH的患者，GCS平均5.7分；静注一剂23.4%NaCl 30ml，15min注射完毕治疗后平均ICP下降8.3mmHg，脑灌注压（CPP）在治疗前70 mmHg，治疗后CPP 平均增加6 mmHg；此组患者治疗后无明显并发症。48%患者的GCS 预后评分明显好转结论：23.4% NaCl 一剂可降低ICP，改善CPP，特别适用于有高ICP与低CPP的患者,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的的临床应用Yildizdas 报道67例病情相似的小儿BE患儿，分三组治疗：1 组22 例，应用甘露醇0.250.5g/kg，结果，平均昏迷时间为（123.048.2）d，死亡率50%；2 组25 例，用3%HS，维持血清Na+155165 mEq/L，平均昏迷时间（88.64.25）d，死亡率25%；3 组20 例，应用甘露醇与HS 联合交替治疗，平均昏迷时间（123.048.2）d，死亡率20%。1组死亡率分别与2、3 组比较，均有显著性差异（P0.05）HS 治疗的45 例中，4例（8.9%）发生高氯性酸中毒结论：HS与甘露醇联合应用治疗小儿BE优于单纯甘露醇治疗,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗盐溶液的的副作用HS的使用可能会造成如下副作用：肾衰竭、凝血病、高血钾、肺水肿（充血性心衰）2010年，Hromanik报道了一名66 岁女性患者由于纠正低钠血症过急从而导致了脑桥中央髓鞘溶解（central pontine myelinolysis，CPM），所以临床工作者在使用HS治疗BE合并低钠血症的患者时，应缓慢纠正低钠血症以防CPM 发生对于可能引发上述并发症的BE患者，临床工作者应该谨慎考虑应否使用HS,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗性NaHCO3全国小儿BE研究协作组统计16所医院3581例急性小儿BE患儿中合并酸中毒者占80%以上；因酸中毒导致BBB 通透性增加而加重BE，故纠酸极为重要治疗组：第一批输液体为4%（婴儿2%）6ml/kg，静推或滴注，连用数日以纠正酸中毒，使血CO2CP达40容积%为宜（正常CO2CP=4060容积%）,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗性NaHCO3该组BE患儿应用NaHCO3溶液剂量有较大差异（几个亚组分别为34201ml/（kg d），40203 ml/（kgd），或50208 ml/（kgd）该治疗两个亚组死亡率分别为19.66% 和17.2%；证明该组小儿BE 疗效较好，副作用较少静脉注射高渗性NaHCO3，须同时应用甘露醇或速尿等脱水利尿剂治疗，排出过多的Na+,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,高渗性NaHCO3治疗小儿急性BE的副作用其主要副作用为血清电解质紊乱，如低血钾、低血钙、低血镁等。其中以低血钾最易出现，血清钾常在治疗开始几小时内快速降低上述治疗组仅发现个别短暂高血钠并发症，未发现任何一例持续高血钠者。提示小儿急性BE 患儿能较好地耐受高渗性NaHCO3液治疗,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,推广应用高渗性NaHCO3高渗性NaHCO3液既有类似HS增高血清Na+与提高血浆渗透压的作用，又可纠正代谢性酸中毒，故较HS治疗小儿BE更有其优越性但迄今国内外治疗小儿BE应用高渗性NaHCO3尚不普遍，故建议推广应用于临床,杭州市儿童医院,渗透性脱水剂,人血白蛋白使胶体渗透压上升，吸收组织液入血管内，减轻脑水肿，且半衰期长，作用时间较长用法：0.4 g/（kg次） ，12次/日常与利尿剂合用,杭州市儿童医院,利尿剂,速尿全身脱水，间接使脑组织脱水影响钠离子的主动转运，减少钠向细胞内转移减少脑脊液生成与甘露醇合用可增加疗效，减少各自用量，延长甘露醇平均 有效时间（141.712.1min204.412.8min ）现主张先用甘露醇，再用速尿；但心功能不全者先用速尿再用甘露醇用法：每次0.51mg/kg，静注1525 min起效，2 h作用最强，持续68 h,杭州市儿童医院,利尿剂,醋氮酰胺是一种碳酸酐酶抑制剂，能抑制脉络丛碳酸酐酶，使HCO3-合成减少，使CSF的生成减少50%用于治疗慢性脑积水2030mg /（kg d）,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,作用机制稳定细胞膜，恢复细胞膜钠、钾、钙离子泵及ATP酶的功能预防溶酶体的激活及蛋白水解酶的释放抑制磷脂酶、减少细胞膜花生四烯酸（AA）的释放稳定毛细血管内皮细胞间紧密连接处，减少毛细血管通透性，保护BBB非特异性抗炎、抗毒作用，减少组织水肿减少脑脊液生成；抗氧化清除自由基；提升血糖，增加尿量,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,近十年来公认的观点倾向于不常规应用糖皮质激素治疗脑水肿针对于糖皮质激素与脑水肿的临床实验对实验性脑冻伤模拟细胞毒性脑水肿的大鼠给予不同剂量地塞米松治疗， 结果提示各个剂量的治疗组与对照组相比较没有显著的差别肾上腺糖皮质激素为目前预防和治疗脑水肿的重要药物，对肿瘤周围水肿效果尤佳，但对脑缺血或缺氧后的脑水肿是否有治疗作用， 还有待进一步探讨， 因此种情况下，脑细胞损伤远比脑水肿重要和严重,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,国内外对糖皮质激素与脑水肿治疗的认识变迁上世纪七八十年代神经外科在临床中应用糖皮质激素治疗脑水肿较多，早年的观点认为其对脑外伤和脑肿瘤引起的脑水肿有效。但随着脑水肿发病机制的研究以及对于临床经验的再总结， 神经外科医师也现在认为糖皮质激素对于颅脑外伤水肿的作用十分有限，对于某些类型的脑肿瘤导致的脑水肿有一定疗效。治疗重度颅脑损伤患者出现的细胞毒性脑水肿，有一定的临床作用一些较大规模临床对照试验提示：糖皮质激素不能改善神经功能评分及病死率，而其造成的消化性溃疡，血糖波动，继发感染比率上升等，对于患者长期预后则有不良影响,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,综上所述脑水肿的现代治疗观念对于应用糖皮质激素持十分慎重的的态度，必须针对病人的病因及病人的全身状况，权衡利弊，坚持个体化的治疗原则目前不提倡在脑水肿的治疗中常规应用糖皮质激素，只能在特定情况下，伴有明显毒血症状，下丘脑受损，循环功能受损，循环功能障碍的脑水肿患者，在有预防其副作用措施的基础上，短程，适量地加以应用,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,剂量及用法常用地塞米松，开始大剂量冲击：0.51mg/kg，q4h，共23次；此后迅速减量至0.10.5mg/kg，q68h，35天也可用氢化可的松（每日1020mg/kg）或甲强龙,杭州市儿童医院,肾上腺皮质激素,副作用胃肠出血、高血糖、高渗血症、严重感染,杭州市儿童医院,控制性脑脊液引流,在颅压监测下进行放液速度12滴/min维持颅压15mmHg,杭州市儿童医院,过度通气,利用呼吸机进行控制性人工通气，形成呼碱和高氧血症，使脑血管收缩，减少脑血流量，降低颅内压pH 7.507.55，PaCO2 253