癫痫指南

广谱强效,保护认知 利必通在儿童癫痫治疗的应用 青岛市儿童医院 王 贞2012.3,儿童癫痫发作类型的特点 （一）多样性,国际抗癫痫联盟公布的各种癫痫综合症几乎都可见于小儿 一种癫痫综合症可有多种发作形式 West Synd. ：成串的强直痉挛 LGS、复杂局灶性发作等 LGS: 不典型失神、轴性强直、失张力性发作 、肌阵挛、部分发作 Doose Synd: 肌阵挛、失张力性发作、肌阵挛-失张力性发作、 强直-阵挛性发作 : 限局性运动发作、全面强直-阵挛性发作、不典型失神、 肌阵挛或失张力性发作 ：典型失神、全面强直-阵挛性发作、肌阵挛发作,儿童癫痫发作类型的特点,特定的癫痫及其综合症中，刚开始发作时不一定完全表现出癫痫综合症的所有表现4y正常儿童发展为LGS9m发育正常婴儿 一次长时程FC Dravet Synd.,(二) 易变性,儿童癫痫发作类型的特点,婴幼儿癫痫发作的不典型性全身性/部分性长程视频脑电图发作时表现及其痫性放电,(三) 不典型性,儿童癫痫特点与选药对策,疾病的多样性 广谱儿童智力发育 保护认知症状控制 疗效卓越肝肾功能发育未成熟 安全性好,拉莫三嗪作用机制,LTG的化学结构不同于其他抗癫痫药，属于叶酸拮抗剂。主要作用机制为抑制压力敏感性钠通道，通过延长钠通道失活的时间而阻滞高频率痫样放电。 LTG可抑制体外培养的兔皮层神经元的爆发点燃和哺乳动物脊髓细胞的持续重复点燃，而对正常突触传递不产生作用。在惊厥动物模型中LTG表现出与苯妥英钠和卡马西平相似的拮抗最大电休克作用。此外LTG也可通过皮层纹状体通路兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸）的释放，调节钙离子的传导，起到稳定神经元细胞膜的作用。临床上LTG对部分发作和全面性发作均有效，目前研究已经证实的作用机制尚不能完全解释其临床现象 黄绍平 林庆主编 2 004 P.540,利必通:高选择性的作用机制1，2,卡马西平/苯妥英钠非特异的膜稳定剂，降低神经细胞膜的兴奋性，阻碍电冲动的传导和播散,丙戊酸钠/托吡酯/氨己烯酸促进-氨基丁酸(GABA)的过度释放，同时抑制正常和异常的神经元活性,阻断电压敏感性钠通道稳定过度兴奋的突触前膜,抑制皮质神经元电压活化性钙离子流,选择性阻止兴奋性神经递质谷氨酰胺的释放,减少大脑异常放电控制癫痫发作,适应症广疗效可靠耐受性好,利必通,1. Wallace SJ. Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages. Brain & Development 2001, 23: 277-83.2. Akman CI, Holmes GL. The effect of lamotrigine on the EEGs of children and adolescents with epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2003, 4: 420-3.,LTG不影响正常突触递质,在海马切片中，LTG不影响正常突触传递。 其机制可能与LTG作用于慢失活的IIa型Na+通道，具有选择性的对抗高频癫痫样放电的作用 Pflugers Arch 1995,430:437 Rev Contemp Pharmacother 1994,5:107,抗癫癎药的作用机制,LMT-2010-SS-03-0067,LTG对EEG的影响,LTG对EEG背景活动没有影响LTG对痫样放电有抑制作用添加治疗难治部分性癫痫发作，尖棘波总数下降，异常放电频率及时限明显降低添加治疗儿童癫痫（部分及原发全面性癫痫)癫痫放电50%减少： 部分癫痫47%，全面癫痫70%治疗LGs 慢棘慢复合波放电减少 Clin Neuropharmacol 1998,21:41 Epilepsia 1999,40(suppl 2):16 Eur Neurol 1994,34(suppl.)1:87,影响儿童患者保留率的重要因素,保护认知功能,保留率,LMT-2010-SS-03-0067,LTG对儿童认知影响的自身对照研究（一） National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London,有关LTG对认知功能无明显不良影响的结论主要 来自成人的群体研究。本研究对61名7-17岁（平均11.5岁）癫痫患儿 进行LTG添加后的双盲、自身交叉性对照研究。 所有患儿IQ70。发作已完全控制或仅有偶然 癫痫发作（ 6月内无全身发作;或近月内局限性 发作2次）。以减少发作对认知影响。,Pressler R.M. Neurology 2006;66:14951499,LTG对儿童认知影响的自身对照研究（二）, 61例自身交叉对照观测流程 A组：31例； B组： 30例,LTG或安慰剂,加量期（4W）,A组：LTG,B组：安慰剂,首轮用药期 （9W）,过渡交替期（5W）,二轮用药期 （9W）,A-B组间用药缓慢交替,A组：安慰剂,B组：LTG,分别于首轮及二轮用药后8周进行共6个量表的认知功能对比性测试分析,Pressler R.M. Neurology 2006;66:14951499,LTG对儿童认知影响的自身对照研究（三）, 6个认知量表包括： 持续执行任务能力； 双向选择反应时间； 语言/非语言识别能力； 计算机视觉搜索时间； 语言和空间识别延迟时间； 语言和非语言记忆力,Pressler R.M. Neurology 2006;66:14951499,LTG对儿童认知影响的自身对照研究（四）, 本研究因选择发作很好控制或仅偶尔发作 患儿，避免因癫痫发作对认知功能评价的 干扰。 在交替用药过程中，发作总次数无显著差 异进一步回避对发作认知的影响。加用LTG后EEG痫性放电确有轻度减少， 但认知测试并无差异。,Pressler R.M. Neurology 2006;66:14951499,本组通过对同一组患儿加用LTG或安慰剂前后6个认知量表的测试结果，均证实 LTG对患儿认知功能无不良影响。 研究结果自然不包括因使用LTG后癫痫发作控制或EEG痫性放电抑制对患儿认知功能的改善。,Pressler R.M. Neurology 2006;66:14951499,利必通有效保护认知行为功能,在癫痫患者中：利必通和其他AEDs对认知行为功能的不同影响,利必通 :改善癫痫患儿的认知功能*,在一项试验中，利必通联合治疗伴有严重智能和/或躯体障碍的47名儿童及青少年难治性癫痫患者，结果有2/3的患者出现了认知功能的改善。,* Buchanan N. Lamotrigine in persons with severe disability. Epilepsia. 1995, 36 (Suppl 3):S66.,认知功能改善的患者比例,67%,33%,利必通-保护认知,利必通对认知影响的作用机制,(一）LTG不影响正常突触递质(二）LTG对EEG的影响(三）脑保护作用,Pflugers Arch 1995,430:437Rev Contemp Pharmacother 1994,5:107,利必通对认知影响的作用机制,（三）脑保护作用LTG抑制兴奋性氨基酸释放，作用于Ca+通 道，减少Ca+内流，对脑具有保护作用。,利必通是适合儿童第一时间选择的广谱抗癫痫药物,Leach JP, Brodie MJ. Lamotrigine Clinical Use. In: Antiepileptic Drugs, 4th Edition 1995; 889-895,利必通 ：有效控制癫痫发作*119例癫痫控制不佳的患儿联合利必通治疗后，平均2.3年长程LTG治疗随访观察（缓慢加量后维持期疗效）,*Brodbeck V et al. Euro J Ped Neurol 2006,10:135-141*根据原文计算得出,利必通 联合丙戊酸钠有效治疗难治性儿童癫痫,一项研究在28例难治性儿童癫痫患者中评估了联合应用丙戊酸钠常规剂量和拉莫三嗪(利必通平均剂量4.20.7mg/kg/d) 的疗效和安全性。结果发现，在无临床显著差异的安全性前提下，有64.3%的患者发作下降了50以上(不论其发作类型)。,706050403020100,64.3,全身性发作部分性发作总体,发作下降至少50%的患者比例(%),64.3,64.3,* Thome-Souza S, Freitas A, Fiore LA, et al. Lamotrigine and Valproate: Efficacy of Co-administration in a Pediatric Population. Pediatr Neurol. 2003, 28(5): 360-4.,强直阵挛发作发作频率变化,跌倒发作发作频率变化,利必通治疗Lennox-Gastaut综合征,Motte J, M.D., et al, The New England Journal of Medicine,1997; 337:1807-12.,利必通单药治疗儿童典型失神发作,一项随机、双盲临床研究，28例新诊断典型失神发作患儿（2-16岁），经拉莫三嗪单药治疗发作完全控制后，随机分为2组，分别给予拉莫三嗪继续治疗或安慰剂，治疗4周。结果显示，拉莫三嗪组无发作率明显高于安慰剂组（64% vs 21%。P=0.03）。研究表明，拉莫三嗪单药有效治疗儿童典型失神发作。在欧洲，利必通已被批准用于单药治疗儿童失神发作。,0,10,20,30,40,50,60,70,拉莫三嗪,安慰剂,P = .03,n = 14,n = 14,患者无发作百分比 %,64%,21%,Frank LM et al. Epilepsia. 1999;40:973-979. (US44),利必通药物特点,机制独特治疗谱广疗效卓越安全性好保护认知,2012年1月，英国国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）发布了新的癫痫诊疗指南CG137。该指南是对NICE临床指南20（CG20，2004年发布）的更新和替换。,2012年NICE指南更新,2012年NICE指南更新,1.9.3局灶性癫痫发作的药物治疗（指南第2627页）1.9.3.1对于新诊断的局灶性癫痫儿童、青年人和成年人患者，应给予卡马西平或拉莫三嗪作为一线治疗。新，2012,2012年NICE指南更新,1.9.3.2 根据2011年7月的单位成本，左乙拉西坦没有成本获益12。如果卡马西平或拉莫三嗪不适用或不耐受，可给予左乙拉西坦、奥卡西平或丙戊酸钠（如果左乙拉西坦的购买成本降低至2011年7月英格兰和威尔士国家健康服务药品记录价格的50%）。如果一线AED无效，可从这五种药物中选择替代药物。请警惕丙戊酸钠的致畸风险（参见第1.9.1.10条建议）。 新，2012,2012年NICE指南更新,1.9.3.3如果第二种可以耐受的药物也无效，应考虑添加治疗 （参见第1.9.3.1和1.9.3.2条建议）。新，2012,利必通单药治疗方案,单药治疗成人及年龄大于12岁儿童,注意：为降低皮疹发生率，初始剂量和随后的剂量请不要超过上表！,利必通联合用药方案,*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮 注意：如病人服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，应采用拉莫三嗪与丙戊酸 合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。*注