抗癫痫药和抗惊厥药药理学

第十二章 抗癫痫药和抗惊厥药,第一节 抗癫痫药 Antiepileptic drugs,癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。,EEG（electroencephalogram）,一、局限性发作1.单纯局限性发作2.复合性局限性发作（精神运动性）,癫痫分型 ：,二、全身性发作 1.失神性发作（小发作） 2.肌阵挛性发作 3.强直-阵挛性发作(大发作) 4.癫痫持续状态,大发作,小发作,精神运动性发作,脑电图,各种病因,基因表达异常,神经递质或调质异常,引起离子通道结构和功能异常,离子异常跨膜运动,神经元异常放电,神经元间的扩布,引起癫痫的发作,1.通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电2.作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散,现有抗癫痫药的作用：,发展过程： 1857年溴化物 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠,常用药物,治疗局限性发作和大发作的药物,根据临床用途药物分为,治疗失神性发作的药物,广谱抗癫痫药物,发展阶段中的药物,苯妥英钠（phenytoin sodium）为二苯乙内酰脲的钠盐,【药理作用机制】,苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触、突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）有关。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。,PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。,阻断电压依赖性钙通道 抑制钙调素激酶的活性 选择性阻断PTP的形成,细胞膜稳定作用,阻断电压依赖性钠通道,高浓度时增强GABA的作用,口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异 强碱性（pH=10.4）,【体内过程】,1.抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药。 2.治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。3.抗心律失常,【临床应用】,【不良反应】,1.与剂量有关的毒性反应,静脉注射过快引起心律失常、血压下降口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。,2. 慢性毒性反应,齿龈增生 胶原代谢改变引起结缔组织增生所致,加速维生素D代谢,3.过敏反应,皮肤瘙痒、皮疹粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害用药期间定期作血常规和肝功能检查,4.其他反应,妊娠早期服药偶致畸外周神经炎、多毛症、 叶酸缺乏症久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。,【药物相互作用】,苯巴比妥（phenobarbitone）,药理作用 抑制病灶的异常放电，又阻止异常放电的扩散。,1.作用于突出后膜上的GABA受体，增加Cl-内流，导致膜超极化。 2.阻止前膜对Ca2+的摄取，减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放。,作用机制,临床应用： 大发作，持续状态,乙琥胺（ethosuximide）,治疗失神性发作的药物,作用及作用机制,选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制： 选择性阻断T-型Ca2+通道 抑制Na+-K+-ATP酶 抑制GABA转氨酶,临床应用：失神小发作 (首选) 不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸粒细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。,丙戊酸钠 （sodium valproate）,广谱抗癫痫药物,突触后抑制,丙戊酸钠,1.抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道3.作用于K+通道？,【作用及机制】,丙戊酸钠,【临床应用】,丙戊酸钠,对各种类型的癫痫发作有效,对失神小发作的疗效优于乙琥胺,对全身性肌强直性-阵挛性发作有效,混合型发作的首选药,偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。,【不良反应】,丙戊酸钠,卡马西平 （carbamazepine，酰胺咪嗪）,【作用及应用】,抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散 机制： 1.降低Na+、Ca2+的通透性 2.增强GABA的功能,卡马西平,1. 精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状、 锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效 2. 中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）,卡马西平,口服吸收不规则在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药34周后，半衰期可缩短50,【体内过程】,卡马西平,头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管反应。,【不良反应】,卡马西平,抗癫痫药物应用的原则,1.剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量2.用法：先单用，再联合3.坚持长期用药：持续用药34年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度,治疗方案个体化,新抗癫痫药,托吡酯（topiramate）单糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA转氨酶抑制剂加巴喷丁（gabapentin）拟GABA药拉莫三嗪（lamotrigine）,惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。,第二节 抗惊厥药,发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。 抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,抗惊厥作用 1.Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛 2.作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失 3.对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用,硫 酸 镁,降压作用,中枢抑制，镇静作用,可能减少交感神经释放NA,用于重症高血压和子痫病人,松弛血管平滑肌，血管扩张，血压下降,口服给药，可引起泻下和利胆作用，用于毒物中毒和外科胆道手术。过量时，引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射氯化钙，可立即消除Mg2+的作用。,掌握苯妥英钠的药理作用、机制和临床应用 掌握硫酸镁的药理作用及临床应用,大纲要求,A型题,1.苯妥英钠对下列哪种癫痫发作无效A.癫痫大发作B.癫痫小发作C.癫痫持续状态D.精神运动性发作E.局限性发作,2.某男童吃饭时突然僵立不动，有时一天发作几次，经诊断为失神性发作，应该首选哪种药A.扑米酮B.卡马西平C.地西泮D.苯妥英钠E.氯硝西泮,答案,答案,3.下列哪项不是苯妥英钠的作用特点A.苯妥英钠呈碱性，有刺激性B.不宜作肌内注射C.口服吸收快而规则D.在血中约有8590与血浆蛋白结合E.连续服药须经610d达到有效血药浓度,4.下列哪项不是苯妥英钠的临床适应证A.癫痫大发作B.三叉神经痛C.坐骨神经等疼痛D.抗心功能不全E.抗室性心律失常,答案,答案,5.下列哪项不是苯妥英钠的不良反应A.恶心、呕吐B.眼球震颤、复视、共济失调等C.成年患者出现骨软化D.高铁血红蛋白血症E.巨幼红细胞性贫血,6.卡马西平对下列哪种类型癫痫效果较好A.精神运动性发作B.非典型失神发作C.小发作D.肌阵挛性发作E.婴儿肌阵挛性发作,答案,答案,7.硫酸镁过量中毒急救药物是A.新斯的明B.葡萄糖酸钙C.氯化钠D.葡萄糖酸钠E.维拉帕米,8.癫痫持续状态的首选药是A.地西泮B.氯丙嗪C.丙戊酸钠D.乙琥胺E.硝西泮,答案,答案,9.治疗苯妥英钠引起的巨幼红细胞性贫血最佳的药物是A.维生素B12B.铁剂C.叶酸D.维生素B6E.甲酰四氢叶酸,10.通过抑制脑内GABA转氨酶而增强GABA能神经元的突触传递的药物是A.丙戊酸钠B.卡马西平C.苯妥英钠D.苯巴比妥E.乙琥胺,答案,答案,B型题,A.卡巴西平B.苯巴比妥C.乙琥胺D.丙戊酸钠E.硫酸镁,11.对精神运动性发作疗效较好的是12.对小发作首选的药物是13.对癫痫持续状态疗效较好的药物是14.可用于高血压危象治疗的药物是,答案,答案,X型题,15.苯妥英钠抗癫痫作用的可能机制是A.阻断电压依赖性钠通道B.阻断电压依赖性钙通道C.能显著抑制钙调素激酶的活性D.增加GABA的功能E.选择性地阻断PTP的形成,16.能够提高苯妥英钠血药浓度的药物是A.水杨酸类B.氯霉素C.口服抗凝血药D.苯巴比妥E.异烟肼,答案,答案,17.苯妥英钠不良反应有长期应用引起齿龈增生眼球震颤、复视、共济失调等巨幼红细胞性贫血过敏反应儿童患者可发生佝偻病样改变,18.苯巴比妥的抗癫痫作用特点有既限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性抗交感作用防治癫痫大发作治疗癫痫持续状态起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等对小发作效果差,答案,答案,19.常用抗惊厥的药物有A.巴比妥类B.乙琥胺C.地西泮D.水合氯醛E.注射硫酸镁,20.卡马西平的适应证是A.三叉神经痛B.不稳定型心绞痛C.躁狂症患者D.精神运动性发作E.舌咽神经痛,答案,答案,21.应用抗癫痫药的注意事项是A.癫痫是一种慢性疾病，需长期用药甚至终生用药B.若1年内偶发12次者，一般不必用药预防C.先从小剂量开始，逐渐增量至获得理想疗效时，维持治疗D.必需换药时，可采用过渡用药方法E.症状完全控制后，仍需维持23年再逐渐停药,22.注射给药硫酸镁的药理作用是A.泻下和利胆作用B.中枢抑制C.骨骼肌松弛D.扩张血管E.抗惊厥作用,答案,答案,简答题,1.简述苯妥英钠抗癫痫的药理作用机制。2.简述苯妥英钠的临床应用。,选择题答案：,1B,6A,7B,8A,9E,10A,2E,3C,4D,5D,11A,16ABCE,17ABCDE,18ABCDE,19ACDE,20ACDE,12C,13B,14E,15ABCE,21ABCDE,22BCDE,简答题答案,1. 苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散，这可能与其抑制突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）有关。苯妥英钠具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性。（1）阻断电压依赖性钠通道 苯妥英钠主要与失活状态的Na通道结合，阻止