不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖的研究进展及对骨关节炎的治疗VIP

海峡药学2011年第23卷第7期不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖的研究进展及对骨关节炎的治疗石国宗，荣佳，刘艳华，孙丽福建厦门蓝湾科技有限公司厦门361006摘要目前硫酸氨基葡萄糖普遍地用于治疗关节炎，但是人们对其种类、安全性等方面的认识远远不够，本文通过各方面的资料分析，对硫酸氨基葡萄糖进行综述。关键词硫酸氨基葡萄糖；骨关节炎；安全性中圉分类号R9694文献标识码A文章编号100637652011070020。03、骨关节炎是常见的严重影响老年人健康的关节疾病之一，其特征是关节软骨组织的逐步破坏和伴随的软骨下骨的；变形【1。据统计，55岁以上的美国老年人中，有68经X光证实患有骨关节炎【2J，75岁以上的甚至达到8563。由于传统对因治疗方法效果较差或毒性较大，而一直受到人们的怀疑。因此，氨基葡萄糖疗法受到人们关注463。1氨基葡萄糖目前，商品化的氨糖主要是盐酸氨基葡萄糖见图1、硫酸氨基葡萄糖见图2。其治疗骨关节炎的主要成分是氨基葡萄糖，但是由于氨基葡萄糖易吸湿且易被氧化，在室温条件下无法保存，所以一般把氨基葡萄糖的氨基离子化后制备成盐酸盐或硫酸盐。防止氨基被氧化。I1NIT2闰1图2H盐酸氨基葡萄糖在骨关节治疗方面的效果还存在一些争议【L。而且由于自身带有的氯离子。会刺激血管收缩素源ACG的活性。导致血压升高N，所以在L床应用上受到一定的禁忌。因此，理想的氨基葡萄糖产品应该是硫酸氨基葡萄糖，大量的数据证明了硫酸氨基葡萄糖不但食用比盐酸氨基葡萄糖更加安全613，而且能够止痛，减轻关节炎的症状。2硫酸氨基葡萄糖21硫酸氮基葡萄糖发展历程1898年BREUER首次合成了不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖，但是产品纯度较低，且无法解决硫酸氨基葡萄糖的两个缺点一是吸湿性极强；二是容易发生氧化褐变。1982年，意大利罗达公司将硫酸氨基葡萄糖制备成硫酸氨基葡萄糖钠盐USPATENT4642340见图3，较好地克服了这两个缺点，并进行商品化，现在已经成为罗达公司主要的销售产品。后来，一些公司又制成了硫酸氨基葡萄糖钾盐见图4，虽然这两种复盐产品都普遍用于治疗风湿性关节炎和其它关节疾病，但存在着一个问题【14_，就是含有大量的氯化钾或氯化钠。一般关节炎患者都是中老年人，患有高血压和心血管病的比例很大。另外，患高血钾症的中老年人也在不断增加，这些都要限制钠或钾的摄取，还有肾作者简介石国宗，男19803一。毕业于厦门大学。职称工程师。从事药物合成。联系电话0592577995020功能紊乱患者也要减少钠的摄入，所以这就要求一种钾盐或钠盐含量较少甚至不含钾钠的硫酸氨基葡萄糖。峨K2图3图4不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖主要有以下几种制备方法。1963年意大利专利及2002年周培根等615利用离子交换法见图5制备得到不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖。1972年，美国专利US3683076见图6和美国专利US7388001见图7公布以下制备方法。2001年湖北普爱公司专利ZL011284587和2008年厦门蓝湾科技有限公司专利CN101343294以甲壳质和硫酸为原料，制备得到硫酸氨基葡萄糖见图8，并成功推入市场。岫阴离子交换树脂HH2S04图5NAOCH3ITNH2图6LO7卜FINIL图7H2504一瞄STRAITPHARMAEEUTICALJOURNALVOL23NO72011图822硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究若干系统的回顾性研究和荟萃分析METAANALYSIS，阐述了硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的有效性和安全性。MEALINDON等【L6J在国家卫生研究院NIH的资助下回顾性研究6项氨基葡萄糖试验，并评估氨基葡萄糖和硫酸软骨索治疗骨关节炎的安全性和有效性。结果发现氨基葡萄糖对骨关节炎的症状有中等程度的缓解效应，治疗4周以上者效果更加明显。另外有一项更加详细而准确的综合分析于2001年初以循证医学的形式发表【L7J，这个报告涵盖了16项随机对照研究。包括4项以NSAID为对照的临床试验，所有的试验都是随机双盲的，2029例病人平均治疗625周，用标准化平均差SMD评估治疗结果，用LEQUESNE指数评估关节功能，4项对照试验中有2项试验结果显示硫酸氨基葡萄糖的疗效与NSAID相当，另外2项试验显示前者优于后者，报告的结论是，氨基葡萄糖治疗骨关节炎是安全而有效的，报告特别指出，有一项试验使用盐酸氨基葡萄糖而不像其他试验那样使用原始的硫酸氨基葡萄糖指不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖，治疗的结果就没有其他试验的好。表明原始的硫酸氨基葡萄糖配方和其中的硫酸基团是非常重要的。第三项荟萃研究【L8J分析1020例进行硫酸氨基葡萄糖临床试验的病人数据，分别评估了硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的有效性和安全性。入选的临床试验限于口服硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节骨关节炎的随机、双盲和安慰剂对照的研究，其中有2项为期3年的硫酸氨基葡萄糖临床试验，以放射学的关节间隙宽度作为评定的指标C19,2O3。结果都表明硫酸氨基葡萄糖有明显的缓解关节结构破坏的作用。有2项有关硫酸氨基葡萄糖治疗的长期随访报告。REGINSTER等C213对使用硫酸氨基葡萄糖治疗3年的病人进行长期随访，发现病人在治疗结束5年之后，与骨关节炎相关的手术发生率比对照组明显减少，膝关节结构破坏明显缓解，膝关节骨关节炎症状明显改善，生活质量提高，医疗费用下降，结果表明，硫酸氨基葡萄糖缓解关节结构破坏的效应可以维持较长的时间。另一项长期随访研究【22也显示，经硫酸氨基葡萄糖治疗的病人，关节置换的发生率明显减少。23硫酸氨基葡萄糖的安全性所有的综述和综合研究均肯定硫酸氨基葡萄糖的安全性良好。在短期临床试验中，病人报告的不良反应发生率为612，因为不良反应而失用的病人少于4。硫酸氨基葡萄糖和安慰剂的不良反应发生率和安全性相关的脱落，从来都没有差别。相反，在以其他药物为对照的研究中，传统NSAID不良反应的发生率和使用都明显高于硫酸氨基葡萄糖，特别是胃肠道不良反应。在所有的试验中，氨基葡萄糖不良反应的特征都和安慰剂相似，而且程度都很轻。或者是一过性的。和传统的NSAID不同，氨基葡萄糖不会抑制C0X一1的活性，所以它不会有明显的胃肠道不良反应。氨基葡萄糖是一种氨基单糖，因而与葡萄糖代谢有关的问题也有可能影响安全性。BARON等233在动物试验中静脉注射超过药理剂量的氨基葡萄糖。发现这种复合物可能会通过一个复杂的氨基已糖的途径葡萄糖代谢的另外一条途径而增加胰岛素抵抗。但是2项人体试验1124,25在静脉注射或关节内注射超大剂量的氨基葡萄糖。发现这种机制并未发生在人身上，胰岛素的分泌、作用和敏感性并没有受到氨基葡萄糖的影响。ROVATI等C26J研究表明，即使病人的基础血糖比较高，短期摄入氨基葡萄糖不会影响空腹血糖的水平；REGINSTER等27进行的长期“决定性试验”则发现，平均空腹血糖水平有下降的趋势。骨关节炎是一种慢性疾病。有很多老年病人需要同时接受其他疾病的治疗。氨基葡萄糖吸收以后不与血浆蛋白结合，不会和其他药物竞争吸收机制，这种内源性物质的最终代谢结果就是结合成蛋白多糖，或者就是不依赖于细胞色素酶的降解。所以。氨基葡萄糖的生化、药物动力学和代谢特性都提示，该药物很少出现药物的相互作用。3结语硫酸氨基葡萄糖在欧洲是作为处方药出售，而在北美，则被当作膳食补充的“营养品”。2007年，欧盟在关节炎的实践指导手册中，肯定了硫酸氨基葡萄糖在关节炎治疗研究中高品质的治疗效果。将硫酸氨基葡萄糖列为最高级别1A推荐药品【28I。不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖是一种更加安全高效的产品，经过几十年的研究，已经一定程度攻克其易吸湿、易褐变的缺点，逐步应用于实际生活中。但是要完全代替目前普遍存在的含大量钾、钠、氯离子的复盐产品。需要各国科学家继续不断深入的研究。参考文献1SUSANNEXWANG，SHEILALAVERTYARTHRITISRHEUMATISMVOLJ2007。565153715482ELDERSMJTHEINCREASINGIMPACTOFARTHRITISONPUBLICHENTHJJRHEUMATOLSUPP12000。6068CASACKKEOSTEOARTHRITISACONTINUIUGCHALLENGEJ3WESTJMED1995，16386579【4TOWHEEDTE，ANASTASSIADESTPJRHEUMATOL【J1999。262294，2297【5TOWHEEDTE，ANASTASSIADESTPJAMAJ2000。2831483148463MCALINDONTLANCETJ2001，3572477WOLFEMMLICHTENSTEINDR。SINGHGNENGLJMEDJ31999，3401888189983MOSKOWITZRWDAVISW，SAMMARCOJARTHRITISRHEUMJ199613S7493DINGLEJTOSTEOARTHRITISCARTJ】1999。7313314【10】ADEBOWALEA，JIANPINDUBBIOPHARMJ3DRUGDISPOS，2002，2321722511HOUPTJB，MCMILLANR，WEINC，PAGETDELLIOSDJ3JRHEUMATO11999。262423243012张廷军甲壳素壳聚糖及其衍生物的应用情况【J水产科技情报。1999，26624324713ANDERSONJW。NICOLOSIRJ，BORZELLECAJF【JFOODCHEMTOXI21海峡药学2011年第23卷第7期CO12005，4318720114】TRIPTITUMARK，RAVIGBCRYSTALLINEGLUCOSAMINESULFATEMETALSALTSANDPROCESSFORPREPARINGTHESAITIE【PUSPATENT0030121A1，2004【15周培根，尤瑜敏。倪哗，等氨基葡萄糖的制备及其性质J上海水产大学学报。2002。112145148163MCALINDONTE，LAVALLEYMP，GULINJP，ETA1JAMAJ2000，2831114691475【L7】TOWHEEDTE，ANASTASSIADESTP，SHEAB。ETA1GLUCOSAMINETHERAPYFORTREATINGOSTEOARTHRITISATHECOCHRANELIBRARYMJISSUE2。OXFORDUPDATESOFTWARE2001【18RICHYF，BRUYEREO。ETHGENO，ETA1ARCHINTERNMEDJ2003。1631315141522【19REGINSTERJYDEROISYRROVATILC，ETA1LANCET【J2001，357925225125620PAVELKAK，GATTEROVAJ，LEJAROVAM，ETA1ARCHINTERNMEDJ2002，1621821132123【21REGINSTERJY52YEARSFOLLOW2UPOFPATIENTSPREVIOUSLYRECEIVINGA32YEARTREATMENTCOURSEOFGLUCOSAMINESULFATEJ3PRESENTEDINEU一药剂LAR2003223PAVELKAK，GATTEROVAJ，GIACOVELLI，ETA1GLUCOSAMINESULFATEPREVENTSTOTALJOINTREPLACEMENTINTHELONGTERMFOLLOWUPOFKNEEOSTEOARTHRITISPATIENTSJPRESENTEDINACR，200423BARONAD。ZHUJS，ZHUJH，ETA1JCLININVEST【J199596627922801【243MONAUNIT，ZENTIMG，CRETTIA，ETA1DIABETES【J2000，49692693525POUWELSMJ，JACOHAJR，SPANPN，ETA1JCHNENDOCRINOLMETAH【J2001，8652099210326JROVATILC。ANNEFELDM，GIACOVELLIG，ETA1LANCETJ1999，354919016401642273RAINSFORDKDANDMEDJ1999，1076A27S36S28JORDANKM，ARDENNK。DOHERTYM，BANNWARTHB，BIJLSMAJW，DIEPPEP，ETA1EULARRECOMMENDATIONS2003ANEVIDENCEBASEDAPPROACHTOTHEMANAGEMENTOFKNEEOSTEOARTHRITISREPORTCLINICALSTUDIESINCLUDINGTHERAPEUTICTRIALSESCISITJANNRHEUMDIS20036211451155不同厂家洛伐他汀口服制剂溶出度比较张海红。，刘放1浙江嵊泗人民医院药剂科嵊泗202450；2浙江省医学科学院药物研究所杭州310013摘要目的考察洛伐他汀胶囊片的溶出度及其体释药,1JI。方法照溶出度测定法中国药典2005版二部附录XC溶出度试验法第一法转篮法】。以磷酸盐缓冲液正丙醇2190ORAL为溶出介质。采用高效液相法测定检测波长为238NM。结果洛伐他汀线性范围1988TZGML_。29820PGML，R09998N7，回收率995100096，RSD04O8N9。结论该方法简便、准确、灵敏，该制剂具有良好的溶出度。符合规定。关键词洛伐他汀；洛伐他汀片；洛伐他汀胶囊；溶出度；高效液相色谱法；比较