第三章第二节-非口服给药的吸收.ppt

1,第三章药物的吸收第二节非口服给药的药物吸收朱江萍,注射给药的特点优点：药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药量准确缺点：组织损伤、疼痛、潜在并发症、不良反应出现迅速，处理相对困难适用：需要药物迅速发生作用，因各种原因不能经口服药的病人。,一、注射给药,（一）、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等,一、注射给药,静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂,1.静脉注射（iv）,肺首过效应：静脉注射后，药物随循环系统到达肺部滞后可能会被肺部的巨噬细胞吞噬或被酶降解，被肺呼出或被储存，因此静脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位。肺首过效应远小于肝首过效应，静脉注射生物利用度是100%。注射应缓慢,2.肌内注射（im)较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静注相当肌肉组织内的血管十分丰富脂溶性药物可以直接通过毛细血管壁扩张小分子水溶性药物可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散份资料大于5000的主要经过淋巴途经吸收容量一般为25ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释,3.皮下与皮内注射皮下注射（sc）：将药物注射到皮下组织中。血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量12ml皮内注射：将药物注入到真皮中。皮内注射容量0.10.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验,4.其他部位注射（1）动脉注射：即把医药针头扎入动脉管内，给病人输入血液或药液的一种医疗手段。主要用于输血，适用于危急病情，注射部位通常选择桡动脉、肱动脉。（2）腹腔内注射：（3）鞘内注射：可用于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。,（3）鞘内注射：可用于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。关节腔内注射：临床治疗骨、关节疾病的常用方法。,（二）、影响注射给药吸收的因素,影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素,（血管外注射）,注射部位的血流状态，血流丰富的部位吸收快：上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷，可加快血流速度运动，使血管扩张，血流加速肾上腺素收缩血管，合用减少吸收,1.生理因素,分子量eg.NaCl、山梨醇铁、铁多糖复合物解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许800的药物分子通过难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速率时，成为限速过程。,小,大,血管吸收,淋巴管吸收,分子量,2.药物的理化性质,溶出速率：水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂,3.剂型因素,（1）溶液型注射剂,混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀渗透压：低渗被动扩散速率；高渗被动扩散速率；以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用,有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.12m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月,（2）混悬型注射剂,O/W型乳剂，粒径为1m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收,（3）乳剂型注射剂,二、皮肤给药,经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem)贴片(patches)软膏剂(ointments)局部或全身作用,药物在皮肤内的转运细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）通过细胞膜扩散（表皮途径）【主要】,（一）皮肤的结构与转运途径,1.皮肤的结构,抵御外来侵略，厚度0.54mm；功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、排泄、感觉；包括：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、皮下组织和皮肤附属器官；,角质层是药物渗透的主要屏障,表皮,角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，是药物吸收的主要屏障。角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质组成；含水少，细胞膜致密。活性表皮层位于角质层和真皮之间，含少量酶，是水性组织。,（2）真皮：疏松的结缔组织，血管丰富，皮肤附属器官分布于其中。（3）皮下组织：脂肪组织（4）皮肤附属器官：毛囊、皮脂腺、汗腺,2.药物在皮肤内的转运,（1）表皮途径：细胞间隙扩散：类脂分子的亲水区和疏水区。细胞膜扩散：非脂质双分子层，蛋白网状结构，巨大的扩散面积。（2）附属器官途径：吸收速度快，非主要途径,（二）影响药物经皮渗透的因素,1.生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态皮肤渗透性大小部位：阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部皮肤的水化作用,微生物的降解作用角质层的积蓄问题病理状态温度,1.生理因素（1）皮肤的渗透性：皮肤的渗透性存在着种属、个体及部位的差异。主要原因是皮肤的角质层的厚度，当角质层受损而削弱时渗透性增加，如溃疡、烧伤时；当角质层致密时，渗透性减弱，如硬皮病，老年角化病。（2）皮肤的水合作用：皮肤外层角蛋白及其降解产物具有与水结合的能力。水合能力越强，角质层越软，细胞自身发生膨胀，通透性增加，有利于增加水溶性药物的渗透性。,（3）微生物的降解作用：微生物的一些作用可使某些药物和基质降解。（4）皮肤的代谢作用：由于皮肤酶的含量很低，制剂的面积很小，所以酶代谢对药物的吸收不会产生明显的首过效应。（5）温度的影响：皮肤温度越高，皮下毛细血管血流速度越快，对药物的吸收有一定的影响。,2.药物因素,药物的分子量：小分子相对容易通过细胞间的扩散，分子量大于600的药物几乎不能通过角质层。（扩散系数与分子量的平方成反比，分子量越大，扩散系数越小）药物的熔点：熔点较低的药物易透过皮肤（低熔点的药物晶格能较小，在介质中的热力学活度较大）药物的解离形式：皮肤同生物膜一样，分子型时易通过，离子型存在时不易通过。,药物的溶解性：在水相及油相中均有较大溶解度的药物皮肤渗透性高。（原因是：角质层含水较少，利于脂溶性药物通过角质层，但活性表皮层是水性组织，如果脂溶性太强进入角质层后难以透过活性表皮层，在角质层中蓄积，使透皮速率降低。）,3.剂型因素,药物从剂型中的释放：剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经皮吸收。一般半固体制剂中药物的释放较快。分散介质的影响：介质和药物的亲和力不应太强，否则药物难以从介质中释放并转移到皮肤，但如果亲和力过弱，即在介质中的溶解度大，会影响药物的载药量。,的影响：给药系统的PH值能影响弱酸弱碱药物的解离，从而影响药物的渗透性。吸收促进剂的影响：渗透促进剂是增加渗透率的最常用的方法。代表药有水、醇类等。药物透皮速率与皮肤表面药物浓度成正比,3.剂型因素（1）药物的理化性质分子量：600的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过,（2）给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响给药系统的pH值给药系统的表面积：调节给药剂量,4.提高药物透皮吸收的方法（1）化学方法透皮吸收促进剂作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等,（2）物理方法,1）离子导入离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。主要是用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物。2）电致孔法用于透皮给药的特点（3.5）3)超声导入法4）微针导入,(3)制剂学法,（三）经皮吸收的研究方法,经皮扩散的体外研究经皮吸收的体内研究1.透皮扩散池扩散池由供给室(donorcell)和接收室（Receptorcell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。常用的扩散池有直立式和卧式两种。,经皮吸收的体内研究,通常采用药动学方法进行研究，即动物给药后在不同时间抽取血样，测定血药浓度，计算药动学参数。,三、肺部给药,局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂,（一）、呼吸器官的结构与生理,呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊,肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1m。是气体交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。,（一）、呼吸器官的结构与生理,肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）,（二）、影响肺部药物吸收的因素,1.生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24小时黏液层可能减慢药物的吸收黏膜中的巨噬细胞与代谢酶,2.药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快分子量：小分子药物吸收快（1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点,药物粒子大小影响药物到达的部位：10m，沉积在上呼吸道中并很快被清除210m，支气管与细支气管其中：8m，50喉部；35m，下呼吸道23m，肺泡0.5m，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.55.0m最适宜吸入的药物应能溶解在黏液中,3.剂型因素肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂,3.剂型因素肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。气雾剂系指含药、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。喷雾剂（sprays）是指系用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷雾器将药液喷出的剂型。有别于气雾剂，气雾剂喷出药物的动力为抛射剂，如氟氯烷烃（现多不用）、氢氟烷烃、二甲醚等。,3.剂型因素肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。粉雾剂（drypowderinhalation,DPI）是指一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。,48,口腔粘膜给药的优点：使用方便，可随时终止给药口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤临床应用：局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂,四、口腔和舌下给药Buccaldrugdelivery,49,（一）、口腔和舌下粘膜生理结构和药物吸收特点,口腔粘膜面积：200cm2；厚度较薄，下有大量毛细血管：易吸收药物口腔粘膜颈内静脉血液循环避免肝脏首过效应硝酸异山梨酯：口腔粘膜给药比口服给药生物利用度提高1倍口腔粘膜（舌下粘膜）血流丰富，药物吸收迅速：硝酸异山梨酯，口服给药：30min起效；舌下给药：2min起效有利心绞痛救治,50,（二）、药物经口腔粘膜吸收的影响因素,1.口腔生理、病理因素的影响（1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响渗透性能：小肠粘膜口腔粘膜皮肤非角质化上皮角质化上皮粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大人口腔粘膜各部位解剖生理特征粘膜部位表面积厚度血流量角化情况(cm2)(m)(ml/mincm2)颊粘膜50500-8002.40未角质化舌下粘膜26100-2000.97未角质化齿龈粘膜-200-角质化硬腭粘膜20250-角质化,51,粘膜外层由紧密排列的复层扁平细胞构成，是药物透过的主要屏障唾液的冲刷制剂滞留时间缩短对药物吸收的影响较大全身用药：颊粘膜和舌下粘膜舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便适于给以首过效应强、在胃肠道中易降解的药物要求药物溶出速度快，剂量小，作用强（2）病理因素：口腔粘膜病变：物理损伤、糜烂或炎症，通常都会增加药物吸收,二、影响口腔黏膜吸收的因素,生理因素吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下颊牙龈腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短,53,2.药物理化性质的影响（1）药物的脂溶性药物经口腔粘膜吸收：以被动扩散为主弱酸、弱碱性药物经细胞内途径转运与其脂溶性、离子化程度有关舌下给药：分子型药物油/水分配系数在402000间吸收较好超过2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收药物解离度对吸收也有很大影响,54,解离度对口腔粘膜吸收的影响,55,水溶性药物：甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素通过细胞间隙扩散不受pH影响在pH4-8间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗透系数差异不大,56,(2)药物的分子量亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关：分子量2000：粘膜透过性急剧下降疏水性药物吸收受分子量影响较小,57,3.吸收促进剂的影响,多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔吸收的生物利用度肽类药物生物利用度（）试验对象促黄体酮释放激素1人促甲状腺释放激素15人催产素角膜。,眼的结构,71,（三）、影响眼部吸收的因素,1、角膜的通透性眼睛局部作用：药物角膜房水前房睫状体、晶状体、玻璃体、脉络膜、视网膜。角膜：0.5-1.0mm，上皮层（脂质）基质层（水性）内皮层（脂质）药物应具有合适亲油、亲水性。甾体激素：油水分配系数对数角膜渗透系数抛物线。,内皮层,上皮层,基质层,72,2、剂型因素的影响溢出药液结膜囊鼻泪导管口、鼻胃肠道体循环角膜眼内药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。pH、渗透压、表面张力的影响：中性pH刺激最小。毛果芸香碱作用:pH7.04.5。等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张虹膜、睫状体浓度，血药浓度疗效，副作用。表面张力滴眼液易与泪液混合，角膜接触渗透性。减少给药体积：药物浓度，体积流失利用率。增加制剂粘度：MC、CMC-Na、PVA：延长滞留时间，减少流失。毛果芸香碱0.5%CMC-Na或0.8PVA作用时间延长,73,99mTc标记制剂从角膜前消除曲线。:PBS;:HA-Na;:F127/F68;:F127/F68/HA-Na.,74,应用合适剂型：微细颗粒的混悬剂眼膏与角膜接触时间长作用时间延长，起效慢。膜剂（PVA）：不易流失，药效长。毛果芸香碱眼膜：水溶性：12h；水不溶：一周；软接触镜：长时间作用生物粘附性凝胶与原位凝胶（insitugel）脂质体微球和毫微粒眼部植入剂渗透促进剂癸酸、皂苷、牛磺胆酸、EDTA、非离子表面活性剂（Brij78）等,七、耳部给药,问题：,1.耳包括：外耳、中耳、内耳2.外耳包括：耳廓和外耳道3.中耳包括：鼓室、咽鼓管、鼓窦、乳突4.耳部常用给药方法：5.影响因素：,第五节鼻腔粘膜给药,Nassaldrugdelivery,78,局部疾病治疗呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞氢化可的松：过敏性鼻炎全身疾病治疗甾体激素、多肽和疫苗,鼻腔给药,79,一、鼻腔给药的优点,1、鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收为多肽类药物提供非注射的给药途径鼻粘膜上多微细纤毛增加药物吸收的有效面积（约150cm2）粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成粘膜下有丰富的多孔的毛细血管和淋巴网鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道,80,多肽类药物鼻腔给药的生物利用度参数,药物氨基酸组成Tmax(min)生物利用度研究对象脑啡肽类似物551070100%人、鼠加压素类似物91020612%人胰岛素51510830%人、鼠、狗催产素95103040%人胰高血糖素295107090%人促甲状腺释放激素35151020%人、鼠生长激素释放因子40442040220%人、鼠、狗黄体生成素释放激素910103025%人、猴激动剂和拮抗剂,81,2、避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏：提高某些药物生物利用度。口服给药胃肠道吸收门静脉肝脏体循环分布鼻腔给药鼻粘膜吸收,82,给药途径对甾体激素生物利用度的影响,药物鼻腔给药口服给药in/po（in）(po)黄体酮82.5%7.9%10.4氢化可的松60.9%2.7%22.6脱氧皮甾醇72.0%5.9%12.2羟孕酮97.1%5.9%16.4乙炔基雌二醇82.5%20.0%4.1,83,普萘洛尔不同给药途径的生物利用度,给药途径CmaxTmaxAUC0-F(ng/ml)(min)(ngh/ml)静脉给药-1033.8-鼻腔给药1161.46.31033.099.9%口服给药96.950.0196.919.0%,3、吸收程度和速度可与静脉注射相当,84,常规给药途径血液循环呼吸部粘膜鼻腔给药途径脑脊液嗅粘膜,血脑屏障,鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（9095）和嗅神经上皮粘膜（510）,4、为脑部疾病治疗提供有效的给药途径,85,鼻腔给药与静注给药脑脊液药物浓度比较,药物鼻腔给药（in）静脉注射(iv)in/iv对氨基苯磺酸3.00.65.0磺胺甲噻二唑5.50.413.8磺胺二甲异恶唑6.40.416.0磺胺二甲异嘧啶9.70.616.2头孢氨苄1.10.0336.7黄体酮5.32.32.35-氟脲嘧啶19.612.51.6二氢麦角胺36.04.18.8甲氨蝶呤14.01.014.0,86,5、给药方便易行6、胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径。结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。,87,药物的选择,有口服剂型，但口服个体差异大，而且生物利用度低的药物口服易被破坏或不吸收，只能通过注射途径给药的药物,88,1、鼻腔生理状态和病理状态的影响,生理状态：纤毛摆动频率：212次/秒异物在鼻腔内滞留时间：1530分钟。病理状态：鼻炎、感冒纤毛清除功能变化药物鼻腔内滞留时间相应变化；粘膜通透性变化药物吸收变化。,二、影响鼻粘膜吸收的因素,89,2、药物理化性质的影响药物的脂溶性鼻粘膜：脂质膜，药物吸收符合pH分配学说：脂溶性大的药物容易吸收：普萘洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔脂溶性大易通过鼻粘膜吸收；亲水性美托洛尔鼻腔吸收差。有机弱酸或弱碱药物，分子型容易吸收。,90,pH条件与地尔硫卓的鼻腔吸收速度常数,溶液pH辛醇-水分配系数吸收速度常数103(min-1)40.290.3067.683.95754.4512.908281.2131.12,91,药物的分子量,92,促进剂对胰岛素鼻腔吸收的影响,吸收促进剂生物利用度实验动物普通口服制剂0.5%鼠普通滴鼻剂8%鼠含1%甘氨胆酸钠的滴鼻剂25-30%狗含5%-环糊精的滴鼻剂30%鼠含5%二甲基-环糊精的滴鼻剂100%鼠,3、粘膜吸收促进剂的影响,93,常用的鼻腔吸收促进剂,促进剂类型举例1.表面活性剂胆酸钠，甘氨胆酸钠，皂类2.脂肪酸及其盐类油酸，月桂酸钠3.环糊精及其衍生物-环糊精，二甲基-环糊精4.磷脂卵磷脂，豆磷脂5.甘草次酸及其衍生物甘草次酸钠，甘草次酸二钾6.肽和蛋白质水解酶抑制剂杆菌肽7.金属离子螯合剂水杨酸盐，EDTA,94,4、药物剂型的影响改变药物在鼻腔中的滞留时间；改变药物与鼻粘膜接触的紧密程度。鼻腔给药的常用剂型：滴鼻剂、喷雾剂、微球和纳米粒制剂、脂质体、凝胶剂、粉末制剂。,95,（1）滴鼻剂优点：制备方法简单，成本低；缺点：容易被鼻纤毛清除，吸收不完全。（2）喷雾剂药物分散均匀，分布面积广；药物与鼻粘膜接触紧密，滞留时间长；刺激性小。,喷雾剂、滴鼻剂鼻腔滞留时间,96,（3）微球制剂种类：可降解淀粉、白蛋白、明胶、丙交酯乙交