晚期胃癌的化疗治疗策略及优化

晚期胃癌的化疗治疗策略及优化,河北医科大学第四医院 河北省肿瘤医院 肿瘤内科 刘 巍,复发、转移性胃癌,局部进展期胃癌,晚期胃癌,局部进展与转移性胃癌(AGC)占60-80%,晚期胃癌的界定,TNM:T4或N3或M1中的任一项非根治性手术:姑息切除,改道手术,探查术根治术后复发转移又不能再手术切除者,2010. UICC/AJCC第7版胃癌分期,晚期胃癌的治疗模式,胃癌,MDT综合治疗,靶向治疗,手术,胃癌诊断与治疗流程（2010年卫生部医政司）,晚期胃癌化疗面临的困惑,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 如何平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性 如何制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药） 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效？,？,晚期胃癌的内科治疗现状,没有统一的标准治疗晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现,1. Herceptin EU SmPC,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化-“异病同治”诊疗个体化-“同病异治”,2010胃癌NCCN指南,2011胃癌NCCN指南,指南分为一线，二线治疗以及替代疗法分别推荐,二线治疗,二线后治疗,二线治疗,二线后治疗,单药化疗,两药联合,三药联合,单药化疗,两药联合,三药联合,氟尿嘧啶类药物（5-Fu/卡培他滨） 多西他赛/紫杉醇,5-FU无疑是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5-FU可能的候选者替加氟UFT，S1卡培他滨,成为胃癌化疗新的标准药物需要考虑哪些方面？,胃癌化疗的标准治疗,提高生存受益延长总生存 OS提高反应率 RR,疗效稳定可靠治疗窗宽影响疗效的因素少且可控,拥有坚实的循证医学证据全球广泛、充实的临床经验,优异的作用机制,卡培他滨超越5-FU是大势所趋,18,卡培他滨目前可以取代5-FU成为进展期胃癌的患者的希望,而其他口服氟尿嘧啶的给药剂量全球不确定，且研究间差别较大,Koizumi, et al. BJC 2003； 2.Lee, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007；3. SFDA approved；4.Ajani, et al. JCO 2006,SP,JCOG9912,SPIRITS,S,S,ISO5FU10,S,JCOG9205,UFTm,卡培他滨注册临床中国数据与S-1注册临床中国数据的比较,XP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS),小 结,单药化疗目前主要用于老年或一般情况欠佳的晚期胃癌患者可选择的药物：卡培他滨，替吉奥多西他赛/紫杉醇,单药化疗,两药联合,三药联合,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）伊立替康联合5-FU（ 2A类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）多西紫杉醇联合顺铂(2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2B类）伊立替康联合5-FU（2B类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）,XP希罗达 2 000mg/m2/d，分两次口服， d114 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案,KPS 70%1875 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)1 可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,ML17032试验 ： XP vs FP一线治疗晚期胃癌,ML17032试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。,ML17032研究中国病人亚组分析：XP组较FP组显著延长PFS,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）伊立替康联合5-FU（2A类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）,Phase III(V306)：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP,优效性或非劣效性研究：终点-TTP,Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.,IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎的发生率均低于CF组IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好当患者不能接受以顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择,Phase III(V306)：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP,Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）伊立替康联合5-FU（2A类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）,每2周重复直至进展或剂量限制性毒性,LV400 mg/m2,奥沙利铂100 mg/m2,5-FU 3,000 mg/m2 46-hour infusion,5-FU bolus400 mg/m2,02 hours48 hours,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: II 期临床结果,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,*Evaluable patients: one patient received no treatment, four received 10% of patientsGraded 03 using Eloxatin-specific scale,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,100806040200,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: 级不良反应,1. Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438; 2. Waters JS, et al. Br J Cancer 1999;80:26972;3. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000;18:264857,FOLFOX6: 用于晚期胃癌疗效和其他方案相似，但安全性高,S-1/Cisplatin 联合化疗用于胃癌,局部晚期或转移性胃癌初治病例,随机分组,SPIRITS试验,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21,-日本 38中心- PS评分- 无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）,主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS, TTF, 有效率, 安全性 纳入病例数：298 例,Arm B Cisplatin 60 mg/m2 on D8 S-1 40-60mg bid for 21 d q 5 weeks,Arm A S-1 40-60 mg bid for 28 d q 6 weeks,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,月,HR=0.77 (95% CI: 0.610.99)p=0.0366,SPIRITS试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,OS,0.4,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF,S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物FLAGS：第一项在西方国家（USA, Europe, and South America）进行的大规模期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性,2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,FLAGS: 总生存,Ajani et al. J Clin Oncol 2010,HR=0.92 (95% CI: 0.801.05)p=0.1983,月,0,4,8,12,16,20,24,28,32,估计概率,S-1 + DDPn=521,5-FU + DDPn=508,100,80,60,40,20,0,Henson DE et al. analyzed 53,692 gastric cancer pateints from the SEER database,美国胃癌，自1973-2000年，肠型（肠型 type）不断减少，弥漫型（弥漫型 type）逐渐增多。,Ajani JA et al. Gastro肠型 Cancers Symposium 2009, Abstr. No.8,DPD表达水平，弥漫型显著高于肠型(Lauren classification),Symbol color IP 5-FU S-1,n = 82 (弥漫型)n = 86 (肠型),肠型乳头状腺癌管状腺癌弥漫型低分化癌印戒细胞癌粘液腺癌,0,0.5,1,1.5,2.5,3,2,DPD-value,弥漫型,肠型,组织学,Wilcoxon Test P 0.001,Yamada, ASCO 2009,DPD mRNA表达水平对5-FU/S-1治疗患者PFS的影响,DPD high,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,5,10,15,PFS (mo),DPD Low,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,5,10,15,PFS (mo),FUS-1,HR 2.05 95% Cl (1.13-3.71)Log rank p-value=0.016,HR 1.01 95% Cl (0.60-1.70)Log rank p-value=0.963,Yamada, ASCO 2009,292,270,226,198,161,122,99,69,51,39,29,24,16,10,5,3,0,298,258,218,182,137,110,85,60,43,30,20,15,10,5,4,2,0,Months From Randomization,% Survival,N at Risk,S-1:,5-FU:,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,组织学分型弥漫型的患者OS,Log-rank Test: p = 0.0413Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99)Median Overall Survival: CS: 9.0 months CF: 7.1 months,因为S-1主要的抗瘤活性成分替加氟在体内的代谢酶是细胞色素P450 2A6（CYP 2A6），该酶在人种的分布有明显差异，在西方高加索人种中的含量明显高于亚洲人种，这可能是东西方人群对S-1耐受性不同的原因。西方人群对S-1的耐受性较低，FLAGS中S-1采用了较低剂量(25 mg/m2) CS组中位OS (8.6 vs 7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8 vs 5.5m，P=0.9158)与CF组无显著差异亚组分析显示：对于弥漫型胃癌患者CS组OS显著优于CF组,如何解读FLAGS研究结果？,2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西他赛 vs. S-1,主要终点: OS次要终点: TTP, ORR, 安全性,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,既往未曾治疗的晚期胃癌患者 (n=639),PD,S-1 (40mg/m2) BID d1-14+ DOC (40 mg/m2) d1每三周(n=316),PD,R,Arm B,Arm A,S-1 连用28天，休14天 (n=323),2011年ASCO GI最新报道,日本 韩国,估计概率（%）,月,Log-rank p=0.1416HR=0.88 (95% CI : 0.735-1.044),Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,START 研究结果：OS,估计概率（%）,月,Log-rank p=0.0004HR=0.74,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,START 研究结果：TTP,START 研究结果,S-1晚期胃癌治疗III期研究START未达到其主要研究终点，研究表明S-1联合多西他赛未能带来显著的OS获益。,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,小 结,两药化疗是实现 晚期胃癌“高效低毒”治疗路上的探索者和先行者！可选择方案：XP/FP/Xelox/FOLFOXDC/TC/TCarb（2011新增）IFDOC+CPT-11 等S1的优势人群在亚洲，弥漫型胃癌；且SP方案组合疗效发挥的更佳,单药化疗,两药联合,三药联合,ECF(1类)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1类) DCF（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）(1类)改良DCF,ECF(1类)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1类) DCF（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）(1类)改良DCF,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2：安全性,综合各项安全指标，EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2 结论,奥沙利铂可替代顺铂卡培他滨可替代5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作为一线治疗晚期胃癌和食管腺癌均疗效确切EOX较ECF提高生存,Cunningham et al. NEJM 2008,NCCN指南（英文版/中文版），均将ECF及其改良方案作为1级推荐用于晚期胃癌的一线治疗,REAL-2和ML17032 的meta分析: 应用卡培他滨显示生存获益,局部进展期,0.40,0.60,0.80,1.00,1.20,1.40,PS 01,PS 2,年龄 60 岁,年龄60 岁,转移性疾病,HR,总体疗效,HR=0.87 (95% CI: 0.770.98) p=0.02,卡培他滨更优,5-FU更优,Okines et al. Ann Oncol 2009,卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13,ECF(1类)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1类) DCF（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）(1类)改良DCF,V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的进展期胃癌(n=445),DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, JCO 2007,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,V-325 III 期试验: DCF vs FP,问题：高效、高毒！,三药和两药方案的比较,DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌期试验,N=119,ECF组: EPI+CDDP+5-FU,DCF组: DOC+CDDP+5-FU,R,DC组: DOC+CDDP,结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.,J Clin Oncol 25,22,2007:3217-3223.,Purpose This randomized phase II trial evaluated two docetaxel-based regimens to see which would be most promising according to overall response rate (ORR) for comparison in a phase III trial with epirubicin-cisplatin-fluorouracil (ECF) as first-line advanced gastric cancer therapy.,每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌期试验( AGITG trial),N=106,DCF(50):DOC+CDDP+5-FU,DX(56):DOC+Cap,R,Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81.,结论:两组疗效较好,均比DCF三周方案毒性小. 以DOC为基础的每周方案应进一步评价.,晚期胃癌治疗随机研究：顺铂+卡培他滨 vs 顺铂+卡培他滨+表柔比星,既往未曾化疗的晚期胃癌患者99例,R,CX（d1，顺铂75mg/m2 iv，d1-14；卡培他滨 1000 mg/m2 bid，n=45 ）q3w,ECX（表柔比星100 mg/m2 加CX，n=44 ） q3w,推荐二线化疗,推荐二线化疗,失败后,Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46),2011年ASCO最新报道,2011 ASCO CX vs. ECX 治疗结果,CX和ECX组总3级和4级不良事件发生率无明显差异（80% vs.78%；P=0.156）CX和ECX组治疗的疗效无明显差异：有效率：38% vs. 37%；PFS：6.4 vs. 6.5月；OS： 12.7 vs. 13.8月；p=0.51治疗失败后，60%患者（26CX，28ECX）接受了二线化疗但无论患者是否接受二线化疗，其OS无明显差异（13.1 vs. 11.2月，P=0.94）,Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46),引发的思考,2 vs. 3,疗效,毒性,23,三药带来疗效的提高,23月发生进展的患者，可以考虑再次应用同样的方案,1. Lee et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 2. Assersogn et al. Ann Oncol 2004 3. Chun et al. Jpn J Clin Oncol 2004; 4. Sym et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008,伊立替康为主的方案,二线治疗作用: 伊立替康 vs. 最佳支持治疗的III期研究,德国肿瘤协作组 German oncology group (AIO)组织发起研究由于未能获得足够的病人而中止所有44例患者可评价OS尽管如此，仍然获得了具有统计学意义的生存优势:Median OS 4.0 vs. 2.4 months, HR for survival 2.85 (95% CI 1.41-5.79),Thuss-Patience et al., Abstr. 6504 ASCO 2009,单因素分析显示，伊立替康治疗对于患者生存期具有显著的影响,伊立替康为主方案作为晚期胃癌二线治疗的疗效,*:31.3%联合顺铂；IRI：依立替康； P：顺铂；DOC：多西紫杉醇,伊立替康联合氟尿嘧啶或铂类或伊立替康单药二线治疗晚期胃癌均有获益,mFOLFOX4和mFOLFIRI不同顺序序贯治疗进展期胃癌,二线用FOLFIRI的二次TTP较长， 2.2m vs 1.7m P=0.036两组OS无差异,Suee Lee, et al. 2010 ESMO No. 716,小 结,晚期胃癌的二线治疗的数据均来自II期临床研究，需要进一步在目前的研究基础上开展III期临床研究 伊立替康为主方案作为晚期胃癌二线治疗的主打！,二线治疗,二线后治疗,二线姑息治疗失败或复发的胃癌患者,R,B组：阿帕替尼 850mg qd,阿帕替尼三线治疗转