卡培他滨胃癌

,胃癌,艾滨科室会,内容提要,卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌,卡培他滨 作用机制,卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。,卡培他滨,肠道,卡培他滨,CE,5-DFCR,CyD,5-DFUR,肝脏,5-DFCR,5-DFUR,CyD,胸腺磷酸化酶（TP）,5-FU,肿瘤组织,5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR=5-脱氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脱氨酶CE=羧酸酯酶,胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低 肿瘤细胞内浓度高,“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度靶向机制高效低毒,卡培他滨作用机制,卡培他滨独有的口服靶向机制可直接提高肿瘤细胞内浓度,卡培他滨的三级酶级联效应：第一步：卡培他滨被肝脏中的羧酸酯酶水解为5-DFCR第二步：5-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5-DFUR第三步：5-DFUR经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化成具有细胞毒杀伤作用5-FU卡培他滨的特点：卡培他滨完整地在肠道内吸收避免了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放,TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布,Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,卡培他滨作用机制,卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性,卡培他滨在肿瘤内选择性激活，肿瘤内浓度为血浆的21.4倍,卡培他滨作用机制,卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性,卡培他滨独特的肿瘤内激活机制使其具有高于5-FU的抗肿瘤活性,艾滨片药代动力学,艾滨口服后在小肠壁的吸收迅速且完整，其代谢迅速艾滨代谢物浓度随半衰期呈指数级下降，不会在体内蓄积,艾滨片生物等效性,艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。,内容提要,卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌,卡培他滨用于治疗胃癌,早期胃癌-CLASSIC研究晚期胃癌-ML17032研究 REAL-2研究 META分析 ToGA研究,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术,CAPEOX卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,术后观察,CLASSIC 研究,随机化,主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性,研究设计：,主要终点: 3年DFS次要终点：OS及安全性,Bang, et al. Lancet 2012,研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究,CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS,观察组 (n=515) 60%,DFS,CAPEOX (n=520) 74%,HR=0.56 (0.440.72)p0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,观察组 (n=515) 78%,3年OS,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,OS,采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%,分类,亚组,风险比 (95%置信区间),1,0.6,0.4,0.2,n,预期风险比,所有,所有,II期,疾病分期,IIIA期,IIIB期,65,65,年龄 (岁),1,035,515,377,145,766,269,0.58,0.55,0.57,0.57,0.62,0.48,Bang, et al. Lancet 2012,CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益,淋巴结转移,N0N1N2,CLASSIC 研究：中国人群的疗效更优,ITT人群疗效显著的基础之上中国人群的3年DFS差异更为显著，复发风险下降60%.,Bang, et al. Lancet 2012,CAPEOX方案对中国人群的疗效更优,*分层因素包括国家和疾病分期,Roche internal data,3年无疾病生存率,中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%,Bang, et al. Lancet 2012,胃癌辅助化疗的指南推荐,卡培他滨用于治疗胃癌,早期胃癌-CLASSIC研究晚期胃癌-ML17032 REAL-2 META分析 ToGA研究,晚期胃癌治疗的化疗发展史,1960,1990,2000,2006,2010,最佳支持治疗,单药,两药,三药,靶向治疗,开始探索晚期胃癌治疗,化疗优于最佳支持治疗,两药优于单药氟尿嘧啶+铂类,高效，高毒氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉,个体化治疗里程碑氟尿嘧啶+铂类+靶向,权威指南推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案,两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者,ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。,NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合顺铂-1类推荐氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合奥沙利铂-2A类推荐,2011卫生部诊疗规范；NCCN 胃癌指南 2013；ESMO 胃癌指南2013,氟尿嘧啶+铂类 是晚期胃癌的一线优选方案,ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位,随机分组,FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3wi.v. d1 q3w,n=156,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案,KPS 70%1875 岁晚期胃癌,XP卡培他滨顺铂1000mg/m2 bid80mg/m2 p.o. d114 q3wi.v. d1 q3w,晚期胃癌一线治疗期临床研究,Annals of Oncology 2009;20 666673,XP方案疗效非劣于FP方案,ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。,* : PP人群,Annals of Oncology 2009;20 666673,*,*,ORR=46%,ORR=32%,P=0.02,客观缓解率,两方案3/4级不良反应发生率相当耐受性良好,Annals of Oncology 2009;20 666673,手足皮肤反应患者疗效更佳,卡培他滨在手足皮肤反应患者中的PFS/DFS以及OS更佳,Hofheinz RD. et al. Br J Cancer. 2012 Nov 6;107(10):1678-83,REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案,随机分组,E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨,E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨,E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶,PS=0-218-83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌,主要研究目的: 总生存期,晚期胃癌一线治疗期临床试验,n=263,n=250,n=244,n=245,N Engl J Med 2008;358:36-46,EOX组的总生存显著高于其他组,REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐,*: ITT人群,N Engl J Med 2008;358:36-46,*,*,卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好,*,*: P0.05*: P0.01,*,*,*,*,*,N Engl J Med 2008;358:36-46,卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物,Okines AF, et al. Ann Oncol.2009.,接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13,各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势,一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析,卡培他滨可替换静脉输注5FU*,*: 除非明确标示外,纳入亚洲人群的Meta分析重复出卡培他滨疗效优于5-FU的结果,在Pubmed, ASO, ECCO, ESMO, WanFang(CHN)， CNKI(CHN), Weipu(CHN), J-STAGE(JPN)数据库中 以 Capecitabine，5-FU，化疗，胃癌为关键词搜索,截至至2010年9月20日之前的随机对照临床研究,18个随机对照临床研究共2175位患者,本研究是上海市教委(J50208) 和上海市自然科学基金(No.09ZR1417900)课题,Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2012, 37, 266275,卡培他滨治疗组显著提高总体反应率，总生存期,p=0.04,p=0.02,p=0.002,卡培他滨治疗组显著提高反应率,卡培他滨治疗组显著延长患者生存,p=0.03,n=894,n=1224,n=1318,Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2012, 37, 266275,n=2118,针对亚洲患者，卡培他滨治疗组3/4级不良反应发生率更低,P=0.002,P=0.02,P=0.17,P=0.29,P=0.21,P=0.08,P=0.06,注：优势比1 意味着研究组优于对照组,Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2012, 37, 266275,优势比,靶向药物优选卡培他滨联合铂类的化疗方案,ToGA研究近90%患者使用卡培他滨-进一步阐明卡培他滨治疗胃癌的基石作用,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697,To