晚期结肠癌的化疗

晚期结直肠癌一线化疗,2012-11-23,前 言,晚期结肠癌的治疗中可单用或联合应用，包括：5-FU/LV、卡培他滨;伊立替康、奥沙利铂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗FOLFOXFOLFIRIXELOX5-FU/LV或卡培他滨FOLFOXIRI(2B类推荐),内 容,与奥沙利铂联合,奥沙利铂与5-FU/LV-FOLFOX De Gramnont实验 Giacchetti实验奥沙利铂与希罗达-XELOX,与奥沙利铂联合-FOLFOX,de Gramont,et al,J Clin Oncol 2000,18:2938-2947,n=420, previously untreated patients,unresectable metastases,与奥沙利铂联合-FOLFOX,随机,A组：LV5FU2,B组：FOLFOX4,主要终点：PFS次要终点: RR, OS, tolerability and QoL,N=210,N=210,与奥沙利铂联合-FOLFOX,FOLFOX VS LV5FU2median PFS :9.0 v 6.2 months; P=0 .0003median OS :16.2 v 14.7months; P=0.12,P=0.12,P=0.0003,与奥沙利铂联合-FOLFOX,与奥沙利铂联合-FOLFOX,主要结论奥沙利铂联合5-FU一线治疗转移性结直肠癌，能够明显提高患者的PFS虽然在奥沙利铂组3/4度的中性粒细胞减少及神经毒性增加，但这些增加的毒性患者能够耐受，并没有损害患者的生活质量FOLFOX4 优于单用 LV5FU2,与奥沙利铂联合-Giacchetti,Phase III, n=200, Metastatic Colorectal Cancer,Giacchetti J Clin Oncol,2000,18:136-147.,时辰化疗,二氢嘧啶脱氢酶（DPD，一种5-FU代谢的限速酶）在人和鼠类中呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上。由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4:00左右，而此时机体的耐受性相对较高，在这一时段给药将会起到事半功倍的效果。奥沙利铂（L-OHP）在16:00疗效最高（这与GSH的分泌变化有关），故可从每天10:00开始应用，至22:00结束。,与奥沙利铂联合-Giacchetti,N=200,主要终点：RR次要终点 :PFS、OS、toxicity,与奥沙利铂联合-Giacchetti,5-FU VS FOLFOXRR : 16% vs 63%; P 0.05,PFS,OS,与奥沙利铂联合-Giacchetti,主要结论通过5-FU/LV的时辰化疗，可以在奥沙利铂不减量的情况下与其联合，且对RR及PFS都有提高奥沙利铂组腹泻、恶心、呕吐及神经毒性更常见,与奥沙利铂联合-NO16966,Phase III, n= 2034 ，MCRC,Jim Cassidy,2008 J Clin Oncol 26:2006-2012,NO16966,主要研究终点:PFS,Saltz, et al. JCO 2008,最初为2组开放标记研究,XELOX +安慰剂 n=350,FOLFOX4 +安慰剂 n=351,XELOX + 安维汀n=350,FOLFOX4 + 安维汀n=349,XELOX n=317,FOLFOX4 n=317,当安维汀III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,与奥沙利铂联合-XELOX,主要终点：PFS,与奥沙利铂联合-XELOX,主要结果转移性结直肠癌一线治疗中，XELOX的疗效不劣于FOLFOXXELOX这组3度以上的手足综合症较FOLFOX组更常见FOLFOX组的3/4度中性粒细胞减少性发热发生率较高,治 疗,与伊立替康联合-Saltz,Phase III, n= 683，MCRC,Saltz,N Engl J Med 2000;343:905-14,与伊立替康联合-Saltz,与伊立替康联合-Saltz,主要终点：PFS、OS,与伊立替康联合-Saltz,与伊立替康联合-Saltz,主要结论伊立替康单药组与5-FU/LV组疗效相当在每周伊立替康+5-FU/LV组较5-FU/LV组的OS、PFS及RR均有提高3级腹泻在伊立替康+5-FU/LV组更常见3/4级粘膜炎，4级中性粒细胞减少在5-FU/LV组更常见,与伊立替康联合,与伊立替康联合,Lancent 2000报道的FOLFIRI方案与5-Fu/ CF的疗效比较，有效率分别为49%和31%，中位生存期分别为17.4个月和14.1个月（P=0.031）EORTC40986研究报告应用FOLFIRI获得的生存期是20.1个月。以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。,治 疗,联合伊立替康还是奥沙利铂更好？,N9741GERCOR,N9741,Hanna K.,J Clin Oncol 2008 26:5721-5727,n= 795 ，MCRC,N9741,IFL 伊立替康 + 推注 5-FU/LV 伊立替康: 125 mg/m2/wk IV x 4 wk, q6wk 5-FU: 500 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wk LV: 20 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wkFOLFOX4奥沙利铂 + 静滴 5-FU/LV 奥沙利铂: 85 mg/m2 IV D 1, q2wk 5-FU推注: 400 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk LV: 200 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk 5-FU 静滴: 600 mg/m2 22-h CI D 1, 2, q2wkIROX伊立替康 + 奥沙利铂 伊立替康: 200 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk 奥沙利铂: 85 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk,N=264,N=267,N=264,随机,主要终点: PFS次要终点: OS, RR, Safety,Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30,N9741,IFL推注 FOLFOX4 静滴 IROX (n=264) (n=267) (n=264)缓解率（%） 31 45 35 (P=0.002 vs IFL) (P=0.034 vs IFL)TTP（中位，月） 6.9 8.7 6.5 (P=0.0014 vs IFL) (P0.05 vs IFL) 0S （中位，月） 15.0 19.5 17.4 (P=0.001 vs IFL) (P=0.004 vs IFL),N9741,FOLFOX resulted in longer OS and TTP than IFL and IROX,Hanna K.,J Clin Oncol 2008 26:5721-5727,N9741,结论FOLFOX4 (静滴)同IFL或IROX相比，显著改善了疾病进展时间, 缓解率和总体生存时间FOLFOX4的血液毒性和神经毒性更大，而IFL的胃肠道毒性更大.,FOLFIRI VS FOLFOX4,phase III ，n=336，MCRC,Giuseppe Colucci et al. J Clin Oncol 2005 23:4866-4875.,FOLFIRI VS FOLFOX4,FOLFIRI VS FOLFOX4,FOLFIRI VS FOLFOX4ORR 31% VS 34% P=0 .60,FOLFIRI VS FOLFOX4,总结FOLFOX4与FOLFIRI无论在ORR、PFS还是OS都无统计学差异，其在一线治疗中的疗效相当FOLFIRI组的脱发、胃肠道反应更为常见FOLFOX4组的血小板减少、神经毒性更为常见,GERCOR,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.,phase III ，n= 220，MCRC,随机,GERCOR,FOLFIRI,FOLFOX6,A组,B组,FOLFOX6,直至进展,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,主要终点：两线使用后PFS 次要终点：OS，RR，安全性,GERCOR,FOLFIRI及FOLFOX分别在一、二线使用时PFS比较,GERCOR,A组 B组 FOLFIRI FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI (N=109) (N=81) (N=111) (N=69)二线治疗后PFS 14.2 10.9 (中位 月) P0.05OS 21.5 20.6(中位 月) P0.05PFS 8.5 4.2 8.0 2.5(中位 月)有效率（） 56 15 54 4,GERCOR,一线3/4 级毒性,GERCOR研究：毒性分析,P=0.001 VS 方案A,GERCOR,主要结论两种序贯的第二次PFS，OS或第一线有效率在统计学上都没有显著性差异一线 FOLFIRI 和FOLFOX6的 3/4级腹泻是相似的 一线 FOLFOX6的神经毒性，中性粒细胞下降和血小板减少的发生率较高 一线FOLFIRI的中性粒细胞减少性发热，恶心及粘膜炎发生率较高,强强联合是否疗效会更好？ FOLFOXIRI,奥沙利铂联合伊立替康,奥沙利铂联合伊立替康-HORG,Phase III, n= 283，MCRC,J Souglakos，Br J Cancer. 2006 March 27; 94(6): 798805,奥沙利铂联合伊立替康-HORG,主要终点：OS次要终点：TTP, RR and tolerance,奥沙利铂联合伊立替康-HORG,奥沙利铂联合伊立替康-HORG,FOLFOXIRI组无论在OS、TTP或者RR都与FOLFIRI无统计学差异且FOLFOXIRI组3/4度的腹泻、神经毒性及脱发更为常见,奥沙利铂联合伊立替康-HORG,奥沙利铂联合伊立替康-GONO,Phase III, n= 244，MCRC,Alfredo Falcone，J Clin Oncol 2007 25:1670-1676,奥沙利铂联合伊立替康-GONO,奥沙利铂联合伊立替康-GONO,主要终点：RR次要终点：PFS，OS等,毒性反应,FOLFOXIRI这一组毒性反应在神经毒性和中性粒细胞减少较FOLFIRI组多,主要结论FOLFOXIRI 组较FOLFIRI组提高了 RR, PFS和 OS在F