天册培训温志强

碳青霉烯类在中重度感染临床应用地位,20062007Mohnarin报告:革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,临床抗感染治疗面临的新挑战,卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin)20062007结果显示（1）产酶仍然是革兰阴性(G-)细菌的主要耐药问题大肠埃希菌ESBL产生率为35.3%肺炎克雷伯菌ESBL产生率为24.6%。（2）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌成为最重要的导致感染患者菌血症的病原体铜绿假单胞菌检出率达18.3%鲍曼不动杆菌达10.。,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势,1、超广谱内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定；研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证,中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机提高首次治疗成功率，减少感染死亡率减少耐药菌的产生避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用减少不必要的其他抗菌药物的浪费，住院时间减少，总费用减少，,四种碳青霉烯类比较,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta甲基,新一代碳青霉烯-比阿培南的结构式,C1位：1甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南在C1位上增加了1甲基，C2位上改成三唑阳离子。,独特的结构带来的优势,1甲基1：（1）增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用（2）增强了广谱抗菌活性C2位三唑阳离子1：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高,【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,比阿培南抗菌谱极广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Amps)都有很强抗菌活性,JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424,革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等,革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等,厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等,对革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌属等抗菌活性卓越,AntibioticMolwtaPermeabilitycoefficientPzNo.of(10-6cm/s)bat50MexperimentsC分子量渗透系数实验编号,比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213亚胺培南2992.33+0.334头孢他啶5470.40+0.103,比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快,JInfectChemother(1999)5:168-170,比阿培南=亚胺培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶,AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,比阿培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但比阿培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(MexA),胞浆膜,流出泵系统(MexB),膜孔蛋白,比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药,外排泵MexAB-OprM过表达：,*YES：指耐药*NO：抗菌活性不受影响,比阿培南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响,Ref:TheJapaneseJournalofAntibiotics,55-1（2002）,6775,与其他碳青霉烯类相比，比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感,注：OprD缺失株外膜通透性降低OprM过度表达药物泵出功能亢进,Ref:日本化学疗法学会杂志，JULY2005，8091,交叉耐药的机制：假单胞菌属,MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺,KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,几种碳青霉烯对抗铜绿假单胞菌活性比较,不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线,Jinfectchemother(2008)14:238243,比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P16SHV-30.030.1216SHV-40.060.1216TEM-30.060.2516TEM-40.120.2516TEM-60.060.1216阴沟肠杆菌Ia(P99)0.060.1216铜绿假单胞菌CARB-I0.522CARB-20.512OXA-4112,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.Vol.12,1993，384392,比阿培南对各种产酶菌及膜通透性改变菌株敏感性比较,比阿培南对各种耐药菌保持高度敏感,优于亚胺培南,比阿培南对抗G（-）是亚胺培南的14倍,Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377384,对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性优于亚胺培南,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521523,比阿培南靶组织穿透能力更高,Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324331,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,日本二期三期临床试验荟萃：比阿培南临床疗效卓越,四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾12,Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),二期临床显示,天册（比阿培南）对各种G+、G-细菌清除率达93.75%,参考文献:天册二期注册临床实验,比阿培南中枢安全性高,动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗培南,I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239243,PTZ:戊四氮,（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性（2）对抗G-活性是亚胺培南的14倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性更强；(3)起效更快(4)更不易耐药(5)中枢安全性更高,比阿培南的特点总结,中重度感染经验性治疗首选下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等抵抗力严重低下合并感染的患者老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。中度感染，但病情可能迅速恶化的病人化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等其他抗生素治疗失败（头孢菌素或青霉素）院内感染，往往已有耐药菌株形成,首选适应症,用法用量,每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率50mL/分的老年患者无需调整剂量根据PK/PD研究，推荐以下用量：重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等：300mgq8h,q6h高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：300mgq6h，或q8h;,参考文献：Chemotherapy2008;54:386394,JInfectChemother(2007)13:332340,注意事项,和其它碳青霉烯类一样，以下情况请慎用：对碳青霉烯类、青霉素类及头孢类抗生素药物过敏者慎用；严重的肾功能不全者注意调整剂量；进食困难及全身状况恶化者，可能会出现维生素K缺乏症状，应注意观察；有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用；【禁忌】（1）对本品过敏者禁用。（2）正在服用丙戊酸钠类药物的患者禁用。,不良反应,一般来说，比阿培南的耐受性良好。日本二、三期临床试验荟萃，不良反应发生率为2.2%，低于泰能的4.7%。最为常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等。临床检测指标异常，包括ALT（GPT）、AST（GOT）升高、嗜酸性粒细胞增多等。,竞争产品分析,全球第一个上市，第一代碳青霉烯07年销售5.5亿，20002006年期间一直销售平缓，但0608年陡然增长迅猛，近三年增长率超过30%产品优势：成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念，临床应用15年，医生使用经验丰富，学术推广力度强，专家支持，无促销费用(G2)产品弱势：1、由于是第一代碳青霉烯，对肾脱氢肽酶不稳定，需要复方使用，跟其它碳青霉烯比较，肾毒性和神经毒性相对高2、对抗G-菌和铜绿假单胞菌不如比阿培南、美罗培南3、目前对铜绿假单胞菌的耐药已经达30%左右,1、泰能（亚胺培南）,竞争产品分析,2、美平（美罗培南）94年在日本和欧洲上市，97年进入中国，日本住友生产07年销售3亿对抗G-和铜绿优于泰能，而且单方使用，神经毒性低推广概念：强调它是第二代碳青霉烯类，直接针对泰能，宣传它对G-及各种耐药菌优于泰能，且更不容易耐药，中枢安全性好学术推广力度比泰能相对弱，无固定的促销费用，部分客户给5%。,竞争产品分析,3、倍能（国产美罗培南）2001年上市，深圳海滨生产，07年销售3亿国内生产培南类最早，质量口碑很好，原料出口北京上海等重点区域公司销售，小部分区域代理制，销售费用1015%调研医生认为疗效可，性价比高市场定位：中重度感染推广策略：学术上跟随美平,天册跟泰能(亚胺培南)比较有什么优势,亚胺培南是最早上市的碳青霉烯类，属第一代碳青霉烯，天册是第二代碳青霉烯；比阿培南化学结构在亚胺培南的基础上两个基团：1甲基和三唑阳离子，因而对革兰氏阴性菌（G-）膜穿透性更好，抗G-菌，特别是铜绿假单胞菌活性更强，同时中枢和肾脏安全性更高；比阿培南对革兰氏阴性菌是泰能的14倍，对于铜绿假单胞菌，比阿培南抗菌活性是泰能的2倍。,天册和美平（美罗培南）比较有什么优势,与美平相