激素敏感复发依赖肾病综合征指南

中华医学会儿科学分会肾脏病学组 蒋小云* 高岩 林瑜 执笔*中山大学附属第一医院儿科,激素敏感、复发/依赖肾病综合征 诊治循证指南（试行）,前 言, 循证指南的基本含义 为协助临床医生和患者对于特定的疾病 或临床问题恰当地选择医治和保健措施 通过系统的工作形成的推荐意见目的：尽可能多的参考和借鉴他人的经验 减少因技术不同带来的差异 有利于患者、医疗机构检查 医学教育和卫生政策的制定,前 言,肾病综合征（NS)：原发性、继发性、先天性原发性NS：占小儿NS的90%年发病率：24/10万累计发病率：16/10万我国资料：占住院泌尿系疾病患儿21%31%,前 言,口服GC：公认的一线治疗方法 (20世纪50年代) 死亡率：严重感染所致的死亡率由35%降至3% 病理: 85%为微小病变 初治激素敏感：80%90%,前 言, 复发：76%93% 少复发：25%30% FRNS或SDNS：45%50% GC副作用：肥胖、生长抑制、高血压 糖尿病、骨质疏松、白内障 临床常加用或改用免疫抑制剂 免疫抑制剂也可能引起严重的副作用,进一步规范儿童INS的诊断和治疗 2000.11:制定了NS诊断和治疗方案(珠海） NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发、同时 减少激素的副作用 应用何种免疫抑制剂在防、治肾病复发 /依赖方面效果最好,前 言,前 言,在原有诊疗常规的基础 参考国内外最新研究成果 按照循证医学的原则，制定了 激素敏感、复发/依赖肾病综合征 诊断治疗循证指南（试行稿）,前 言,目的：提供符合我国国情的、可操作性 中国儿童PNS规范化诊断和治疗 注意：指南非强制性标准，不排除经验治疗 认为治疗应注意个体化 针对某一具体患儿时 应充分了解本病的最佳临床证据， 全面考虑患儿具体病情及其意愿的基础上 医师根据自己的知识和经验 采纳合适的诊疗方案,试行稿,激素敏感、复发/依赖肾病综合征 诊治循证指南 参照: 欧洲心血管病学会 证据和推荐建议分级 推荐等级: I、IIa、IIb、III共4个等级 所依据的证据：A、B、C3个级别 表示：证据水平/推荐等级,证据分级水平,A级：证据来自多中心随机对照试验或系统评价 B级：证据来自单中心随机对照试验或大样本非 随机研究 C级：证据来自已达成共识的专家意见和/或小 样本研究，回顾性研究及注册登记且尚未 结束的研究,推荐等级,I级: 证据和/或共识对于诊断程序或治疗 有确切的疗效、可实施且安全II级: 对治疗的有效性和安全性存在观点 分歧和/或相互矛盾结论的证据 IIa级: 偏重于有效的证据或观点 IIb级: 疗效欠佳的证据或观点 III级: 治疗无效甚至有害的证据与共识,证据来源,检索关键词 nephrotic syndrome , diagnosis therapy or treatment, guideline randomized control trials (RCT) systemic review, meta-analysis child or childhood,证据来源,外文数据库 Embase、Medline、PubMed 偱证医学数据库 （CDSR、DARE、CCTR 、ACP Journal Club） OVID平台数据库 Springer-Link Elsevier ScienceDirect电子期刊,证据来源,中文数据库 中国生物医学文献数据库（CBM） 中国期刊网全文数据库（CNKI） 万方数据资源系统 中文科技期刊全文数据库（VIP）检索起止时间：从建库至2008年6月,检索结果, 阅读题目、摘要以及全文 激素敏感、复发/依赖NS相关 治疗指南5篇 系统评价3篇 Meta分析2篇 2006.10以后：RCTs或quasi-RCTs共5篇 回顾性研究6篇 改良Jada量表进行质量评价： 高质量RCT（6分）仅1篇 其余为低质量quasi-RCTs（12分）,INS的诊断标准,大量蛋白尿： 1周内3次尿蛋白定性3+4+ 24h尿蛋白定量50mg/kg 或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0 低蛋白血症：血浆ALB25g/L 25g/L 高脂血症：血总胆固醇5.7mmol/L 不同程度的水肿,临床分型,依据临床表现分型单纯型NS（Simple Type NS）肾炎型NS（Nephrotic Type NS）：四项之一 血尿：2周内分别3次以上离心尿检查 RBC10个/HPF 并证实为肾小球源性血尿者, 反复或持续高血压 学龄儿童130/90mmHg 学龄前儿120/80mmHg 除外使用糖皮质激素等原因所致 肾功能不全 排除由于血容量不足等因素所致 持续低补体血症,临床分型,按激素反应分型 激素敏感型NS （Steroid-sensitive NS) ( SSNS） 以泼尼松足量2mg/(kgd)或 60mg/(m2d)治疗4周尿蛋白转阴者 激素耐药型NS （Steroid-resistant NS) (SRNS） 以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者 激素依赖型NS （Steroid-dependent NS) (SDNS） 对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者,临床分型,复发的定义,复发：连续3次 晨尿蛋白由阴性转为3+或4+ 或24h尿蛋白定量50mg/kg 或尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0 频复发：肾病病程中 半年内复发2次 或1年内复发3次,治疗转归,临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发完全缓解（CR）：血生化及尿检查完全正常部分缓解（PR）：尿蛋白阳性（+）未缓解：尿蛋白（+）,初发NS的治疗（一）,激素治疗 诱导缓解阶段A/I 泼尼松（泼尼松龙） 60mg/（m2d)或2mg/（kgd) (按身高标准体重计算) 最大剂量80mg/d 先分次口服，尿蛋白转阴后晨顿服 总疗程6周,初发NS的治疗-激素治疗,巩固维持阶段A/I 隔日晨顿服泼尼松 1.5mg/kg或40mg/m2（最大剂量60mg/d），共6周 然后逐渐减量,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意 初发NS的激素用量和疗程影响复发率 足量和足够的疗程是初治的关键 可降低病后12年复发率 A/I 激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程， 在停药的1224个月内，复发的危险度降低11% 可减少复发发生率7.5% 此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意 延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率 因此不建议激素的疗程过长 国外研究建议不超过7个月B/IIa 2000.11珠海会议制定的小儿肾小球疾病临床分类及 肾病综合征治疗方案主张912月,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意 有效的激素激素用量有性别和年龄的差异 初始的大剂量泼尼松对4岁男孩更有效 男孩最大剂量可用至80mg/d B/I,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意 对4岁的初发患儿 长隔日疗法：每日泼尼松60 mg/m2 4周 然后改隔日60 mg/m2 4周 以后每4周减10 mg/m2至减完 短隔日疗法：每日60 mg/m2 6周 然后改为隔日40 mg/m2 6周 长隔日疗法能减少患儿的复发率B/I,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意随访1年的结果显示 诱导缓解时采用甲泼尼松龙冲击3次然后口服治疗 与口服泼尼松治疗的缓解率无区别 不建议初治时采用甲泼尼松龙冲击治疗B/I,初发NS的治疗-激素加环孢素治疗,激素加环孢素治疗泼尼松（12周）：60mg/（m2d）6周，隔日40mg/（m2d）6周 在尿蛋白转阴后3天加 环孢素（8周）：150mg/m2d治疗8周 对部分年龄7岁、发病时血清总蛋白44g/L 可采用12周泼尼松加8周CsA的疗法 但不推荐所有初发患儿用此方案B/IIa,非频复发NS的治疗,寻找复发诱因，积极控制感染C/I 少数患者控制感染后可自发缓解 激素治疗 重新诱导缓解 以初治的剂量分次或晨顿服 直至尿蛋白连续转阴3天后 改40mg/m2或1.5mg/kg隔日晨顿服4周 然后用4周以上的时间逐渐减量 B/I,非频复发NS的治疗, 激素治疗 在感染时增加激素维持量 患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时 改隔日口服激素为同剂量每日口服 疗程1周，可降低复发率B/I,FRNS/SDNS的治疗（一）,激素的应用 拖尾疗法 同上诱导缓解后 泼尼松每4周减量0.25mg/kg 给予能维持缓解的最小有效激素量 0.50.25mg/kg，隔日口服 疗程918个月C/IIa,FRNS/SDNS的治疗- 激素的使用, 在感染时增加激素维持量 隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上感时 改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服， 连用7天，可降低2年后的复发率B/I,FRNS/SDNS的治疗-激素的使用, 改善肾上腺皮质功能 肾上腺皮质功能减退，复发率 氢化可的松7.515mg/d 口服或ACTH静滴来预防复发 SDNS：ACTH0.4U/(kgd)(25U)静滴3-5天 然后激素减量，减量后再用1次ACTH以防复发 每次激素减量均按上述处理，直至停激素B/I,FRNS/SDNS的治疗-激素的使用,更换激素种类 去氟可特（Deflazacort）与相等剂量泼尼松比较 能维持约66%SDNS患儿缓解 可降低FRNS和SDNS的复发次数 副作用无明显增加 对部分FRNS和SDNS患儿可改用去氟可特B/IIa,FRNS/SDNS的治疗（二）,免疫抑制剂治疗 环磷酰胺（CTX） 23mg/(kgd) 分次口服8周 812mg/(kgd)，静滴，每2周连用2d 总剂量200mg/kg 500mg/(m2次)，静滴，每月1次共6次,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,应用时注意 口服CTX 8周，与单独应用激素比较 可明显减少612个月时的复发率 但无证据表明进一步延长疗程至12周 能再减少1224个月时的肾病复发A/I 建议：口服CTX治疗的疗程为8周,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗, 口服CTX 3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果 较2mg/(kgd)联合泼尼松的效果好B/IIa 建议：口服CTX治疗时剂量为3mg/(kgd) 静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比 两者有效率无差异 WBC减少、脱发、感染等较口服法轻A/I 建议：有条件时用CTX每月1次冲击治疗,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗, 年龄5.5岁，缓解率为34%，效果较好 5.5岁，缓解率为9% 建议:使用CTX时要考虑患儿的年龄因素 6岁患儿使用，但要避免在青春使用C/IIa CTX治疗FRNS效果优于SDNS FRNS 2年和5年缓解率为72%和36% SDNS 2年和5年缓解率为40%和24% 建议：对FRNS患儿可首先考虑选用CTX A/I,FRNS/SDNS的治疗(二）,环孢素A（CsA） 37mg/(kgd)或100150mg/(m2d)，分两次 调整剂量使血药谷浓度维持在80-120ng/ml 蛋白尿完全缓解后应减少剂量至最小维持剂量 疗程12年,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗, CsA治疗6个月时的疗效和CTX相似 CTX在2年时维持的缓解率明显高于CsAA/I CsA用药时能维持续缓解， 停药或减量后即刻或90天内90%患儿复发 30%的患儿重复使用时无效 B/IIa,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗, 每日较小剂量单次服用CsA治疗 可增加药物的峰浓度,对谷浓度无明显影响 同样的治疗效果,少不良反应 增加患儿的依从性 C/IIa 联合应用CsA和小剂量酮康唑（25-50mg/d） 可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量 同样的疗效，肾损害的发生率，降低费用B/IIa,FRNS/SDNS的治疗-CsA, CsA治疗效果的预测C/IIa 尿蛋白程度：轻者效好 好激素的效应：敏感者、SDNS效好 病理类型：MCD、FSGS效好 合并用药的影响：同时使用酮康唑者效好,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗, 发生环孢素肾毒性（CsAN）独立危险因素C/IIa CsA治疗时间36月 CsA治疗时患儿年龄5岁 大量蛋白尿的持续时间（30天） 发生CsAN的患儿其复发率明显高于无CsAN 的患儿,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗, 应对连续长时间使用CsA的患儿进行规律监测 应每月复查血药浓度和肝肾功能、 血肌酐水平较基础值增高30%， 或出现明显肾小管损害，即应减少或停用CSAA/I 对使用2年以上的患儿进行肾活检检查 明确有无肾毒性的组织学证据 A/I,FRNS/SDNS的治疗（二）,霉酚酸酯（MMF）剂量：2030mg/(kgd)或8001200mg/（m2d) 分两次口服（最大剂量1g Bid） 维持Co-MPA 1.5-5meq/ml 疗程1224月,FRNS/SDNS的治疗-MMF, 长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率 未见明显副作用B/I 对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿 MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量B/I 可替代CsA作为激素“休假”替代剂C/IIa 停药后，68.4患儿出现频复发或重新激素依赖 需其它药物治疗,FRNS/SDNS的治疗(二）,他克莫司（FK506） 剂量：0.10-0.15mg/(kgd)，维持血药浓度510ng/ml 蛋白尿缓解后逐渐减量至最小维持剂量 疗程1224个月 FK506的生物学效应是CsA的10-100倍 不良反应较CsA小，CsA无效时应用仍有效 对严重SDNS患儿，治疗效果并不优于CsA C/IIa,FRNS/SDNS的治疗(二）,利妥昔布（rituximab,RTX) 剂量：375mg/(m2次)，每周1次，用14次 严重SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解 减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长 与其它免疫抑制剂合用有更好的疗效B/I 国内尚无报道，应慎重考虑其适应症,FRNS/SDNS的治疗（二）,长春新碱（VCR） 剂量：1mg/m2，每周1次，连用4周 1.5mg/m2，每月1次，连用4月 能诱导80% SDNS患儿缓解 对部分使用CTX后仍FR的患儿,减少复发次数 复发次数由4次降至1次C/IIa,FRNS/SDNS的治疗（二）,苯丁酸氮芥(CHL） 剂量：0