肿瘤化学治疗人卫版

,1,肿瘤学概论,第十七章 肿瘤化学治疗,第四篇 肿瘤治疗,目的和要求,掌握：化疗药物的应用原则； 化疗的分类；熟悉：化疗药物的常见不良反应； 化疗药物的作用机制； 化疗药物的分类；了解：肿瘤化疗的发展简史； 化疗药物的代谢动力学； 化疗药物的耐药性的发生机制及克服策略。,主要内容,主要内容,概念,化学治疗（chemotherapy）简称化疗，是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方式。,概 述,1943年：氮芥应用为开端,1948年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓解（血液肿瘤）,1958年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（实体瘤）,60年代：联合化疗治疗儿童白血病,70年代：辅助化疗及新辅助化疗,80、90年代：新药开发及止吐、生白等支持治疗,21世纪：个体化治疗,一、肿瘤化疗的发展简史,二、化疗药物的代谢动力学,（一）化学药物的吸收,抗肿瘤药物的给药途径： 1.血管外给药： 口服、肌内、腔内和鞘内注射 2.血管内给药： 静脉注射和动脉给药 口服：生物利用度（bioavailability）较低，药物进人血液循环的时间有不同程度的延迟。 静脉：不存在药物的延迟吸收和生物利用度问题。,（二）化学药物的分布,吸收入血的化疗药物： 迅速分布于： 血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。但血脑屏障、血睾屏障阻止化疗药物进入脑实质和睾丸内。 特殊的给药途径或改变剂型可使肿瘤组织内血药浓度增高。,（三）化学药物的代谢与排泄,肝脏是药物的主要代谢器官 大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部分药物在体内转化为活性更强的成分。 注意药物的相互作用 巴比妥类诱导肝微粒体酶（hepatomicrosome enzyme）的产生增强药物活性，而异烟肼等药物能抑制肝微粒体酶使药物代谢减慢。,（三）化学药物的代谢与排泄,肾脏是药物的主要排泄器其次通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。基因多态性（polymorphism）影响药物的代谢如UGT1A1基因多态性与伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明显的相关性。,三、化疗药物的作用机制,三、化疗药物的作用机制,干扰DNA合成（S期药物）破坏DNA结构和功能（烷化剂与DNA交叉结合）阻碍RNA合成（抗生素类）抑制拓扑异构酶（影响DNA合成、DNA断裂）抑制微管蛋白（植物碱和紫杉类）其他（激素和左旋门冬酰胺酶）,四、化疗药物的耐药性,是指肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性。分为： 1.天然性耐药（natural resistance） 或称为原发性耐药（primary resistance） 2.获得性耐药（acquired resistance） 或称为继发性耐药（secondary resistance） 多药耐药性（MDR）是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。,（一） 耐药的发生机制,1. 细胞药效学相关的耐药机制 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变；肿瘤细胞DNA修复增加；肿瘤细胞代谢替代途径的建立；细胞凋亡途径受阻。,2. 细胞药动力学相关的耐药机制肿瘤细胞对化疗药物摄取减少；药物活化酶的量或活性减低；药物去活酶的量或活性增加；细胞对药物的排出增加。,耐药发生机制示意图,(二)克服耐药的策略,多药联合使用选择不同作用机制的药物序贯使用提高化疗药物剂量（效果有限）抑制细胞MDR泵,主要内容,一 、根据化疗药物的来源、化学结构以及作用机制分类,（一）烷化剂（二）抗代谢类药物（三）植物碱及其他天然产物（四）抗肿瘤抗生素（五）其它,（一）烷化剂,问世最早，抗瘤谱广，主要干扰DNA复制，半衰期短，毒性较大。 主要包括：氮芥类乙烯亚胺类：噻替派亚硝脲类烷基磺酸钠：白消安其它：临床常用达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及替莫唑胺,（二）抗代谢类药物,该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤结构相似，通过抑制合成DNA、RNA的酶，干扰肿瘤增殖。 主要包括： 叶酸类似物嘌呤类似物嘧啶类似物,（三）植物碱及其他天然产物,来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物 主要包括：长春碱类 鬼臼毒素紫杉类喜树碱类,（四）抗肿瘤抗生素,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 主要包括：放线菌素D蒽环类抗生素其他抗肿瘤抗生素：MMC、平阳霉素、博来霉素,（五）其它,铂类甲基肼类酶制剂类糖皮质激素,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不同进行分类,（一）细胞周期非特异性药物 直接破坏DNA双链，可杀伤包括休止期(G0)细胞在内的各种增殖状态细胞，作用强而快，剂量效应曲线接近直线，浓度是主要因素。,（二）细胞周期特异性药物 杀伤处于增殖周期中的细胞，作用弱而慢，剂量效应曲线是一条渐近线，在小剂量时类似于直线，时间是主要疗效影响因素。,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不同进行分类,化疗药物与细胞周期动力学关系,主要内容,一、近期不良反应,定义：指给药后4周内发生的不良反应主要包括：骨髓抑制 白细胞、血小板和红细胞数量的减少胃肠道反应 恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻脱发 发生于化疗后的数天至数周内心脏毒性 急性心肌毒性和慢性心肌病变肝脏毒性 急性、一过性或慢性肝脏损伤肺毒性 间质性肺病及肺纤维化神经毒性 中枢和外周神经毒性泌尿系统毒性 肾实质损伤及泌尿道刺激反应,二、远期毒副作用,主要包括：生殖毒性 包括致畸和不育等。第二肿瘤 以白血病、淋巴瘤及膀胱癌最为常见，通常发生于初次治疗的2年以后，510年是高峰期。,主要内容,化学治疗药物的应用原则,一、联合化疗二、多周期治疗三、合适的用药剂量四、合适的用药时间五、合适的给药顺序六、合适的给药途径,一、联合化疗,目的：旨在提高疗效 原则： 1.单药应用有效的药物；2.机制不同的药物；3.毒性不叠加；4.无交叉耐药性；5.合适的剂量和方案。,根据对数杀伤理论，化疗药物按比例杀灭肿瘤细胞，多周期治疗用药可使肿瘤细胞数目的持续逐级递减，从而提高疗效。,二、多周期治疗,三、合适的用药剂量 化疗药物的治疗窗狭窄，具体用量应遵循国际公认的剂量强度，即化疗周期内单位时间内给予的药物剂量，单位为mgm2。（注意个体差异）,四、合适的用药时间 药物的给药间隔时间和顺序都可能会影响疗效和毒性。 时间间隔可保证正常组织及时修复,1.先用细胞周期非特异性药物 （1）减小肿瘤负荷； （2）使更多的G0期细胞进入增殖周期； 2.再用细胞周期特异性药物 （1）杀灭增殖活跃的肿瘤细胞； （2）顺铂可使紫杉醇的清除率减低，若使用顺铂后再给紫杉醇，可产生较为严重的骨髓抑制，因此应先给予紫杉醇，再给予顺铂。,五、合适的给药顺序,1.静脉给药最常用 （1）药物吸收过程中的个体差异小 （2）胃肠道、皮肤和肌肉的毒性小 （3）药物不良反应相对持续时间较长2.口服给药 （1）持久、平缓、用药方便、毒性低 （2）易于调整药物剂量（注意药物生物利用）3.局部给药 腔内、鞘内、动脉（局部浓度高，全身副作用小）,六、合适的给药途径,主要内容,据化疗的目的，化学治疗可分为以下几类： 一、根治性化疗 二、辅助化疗 三、新辅助化疗 四、姑息性化疗 五、研究性化疗,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,一、根治性化疗,1.用于化疗可能治愈的肿瘤 2.选用公认的标准化疗方案 3.及早应用 4.足疗程、足剂量（积极支持治疗） 5.不要随意延长化疗间隔和停药,二、辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，防止复发而进行的化疗。 1.术后尽早开始化疗 2.应用标准方案 3.针对临床研究中获益人群,三、新辅助化疗,根治性手术或放射治疗前的化疗1.提高手术切除率（肿瘤体积缩小）2.提高器官保全率和生活质量3.消除亚临床转移灶4.体内药敏试验5.强强联合（应用标准方案）,四、姑息性化疗,针对晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生活质量的治疗。 1.不能治愈肿瘤 2.权衡化疗利弊,五、研究性化疗,1.又称为临床试验（clinical trial） 证实或揭示试验药物（方案）的作用、不良反应和/或试验药物（方案）的吸收、分布、代谢和排泄。 2.必须严格遵守医学伦理学原则 目前公认的是药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）质控标准。,小 结,化学治疗是综合治疗的主要手段，应在多学科充分讨论的基础上，依据循证医学证据，根据患者以及疾病特征，选择最佳治疗时机，与其它治疗手段互相配合，合理应用。 深入理解肿瘤细胞增殖动力学概念、抗肿瘤药物作用机制和不良反应后，可根据不同治疗目的，选择不同药物和治疗模式等。 药物治疗肿瘤不可避免的会发生不良