GLU2016SL05V1-机制互补-相得胰彰(巡讲幻灯).ppt

机制互补，相得“胰”彰,二甲双胍联合胰岛素之证据与策略王华1945,概要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,T2DM是进展性疾病，胰岛素分泌功能逐步丧失,U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44(11):1249-1258.,随着病程延长，启用胰岛素是形势所需,KahnSE.Diabetologia.2003;46(1):3-19.InzucchiSE,etal.Diabetologia.2012;55(6):1577-1596.,中国T2DM治疗的患者使用胰岛素高达48.8%而单纯胰岛素治疗达21.8%,PanC,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.,Diabcare-China研究,2009年一项回顾性流行病学调查，旨在比较中国T2DM患者在1998年和2006年的人群特点、血糖控制、并发症及治疗方面的特征分别在1998年和2006年纳入2246例（平均年龄59.7岁，平均病程8.2年）和2702例（平均年龄61.9岁，平均病程8.7年）T2DM患者,胰岛素是迄今最强的降糖药物1,1.谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.2.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193203.,中国T2DM胰岛素治疗血糖达标率不足1/3,另一项中国横断面调查，共入选75,168例正在接受人胰岛素治疗的T2DM患者，平均年龄5910岁，平均糖尿病病程为85年T2DM患者使用人胰岛素治疗血糖达标率较低，HbA1c、FPG和2hPG的达标率均不足1/3,谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.,血糖达标率,让人唏嘘的“凯卡波尔塔小门”,公元15世纪东罗马帝国依托拜占庭坚固的城防，抵抗着土耳其人的进攻拜占庭眼看胜利在望，却忘记了城中有一道专供厨师进出的“凯卡波尔塔小门”从未设防,这道小门让土耳其人长驱直入，风光无限的东罗马帝国轰然崩溃。,胰岛素治疗存在的“凯卡波尔塔小门”,T2DM胰岛素治疗可能存在的问题,低血糖,班廷与贝斯特等从动物胰腺中提得可供临床应用的胰岛素，为临床治疗糖尿病作出重要贡献，但,心血管风险,肿瘤风险？,概要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,胰岛素抵抗是T2DM始动因素并贯穿全程高胰岛素血症的风险持续存在,正常FPG6.1mmol/L,糖尿病前期6.1FPG7.0mmol/L,糖尿病FPG7.0mmol/L,内源胰岛素,胰岛素敏感性,时间,进展性细胞功能下降,细胞功能完全丧失,能量失衡,脂代谢紊乱,胰岛素抵抗,细胞凋亡,1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.KendallDM,etal.EurJInternMed.2009;20(Suppl2):S329-339.3.李秀钧主编.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)第二版.人民卫生出版社.2007,P93.,胰岛素治疗易引起高胰岛素血症,Yki-JrvinenH,etal.NEnglJMed.1992;327(20):1426-1433.,T2DM患者应用不同的胰岛素治疗方案3个月后，日间胰岛素水平均较基线有明显增加研究结论：胰岛素方案治疗易引起高胰岛素血症,与仅OADs相比，*P0.05，#P0.01,胰岛素+OADs仅OADs,日间胰岛素水平改变(U/ml),时间,NPH+常规胰岛素(70/30)早晚餐前注射,*,*,*,*,*,*,#,#,#,20,10,0,BLD10p.m.4a.m.B,BLD10p.m.4a.m.B,NPH早餐前注射,常规胰岛素三餐前+NPH睡前注射,日间胰岛素水平较基线平均增加29%,BLD10p.m.4a.m.B,20,10,0,时间,时间,20,10,0,日间胰岛素水平较基线平均增加36%,日间胰岛素水平较基线平均增加39%,基线时的日间平均胰岛素水平(211)U/ml,OADs：口服降糖药，格列吡嗪/格列本脲二甲双胍B：早餐L：午餐D：晚餐,高胰岛素血症与胰岛素抵抗相互推动，互为因果导致了胰岛素治疗中的“凯卡波尔塔小门”,ShanikMH,etal.DiabetesCare.2008;31(Suppl2):S262-268.,内源性胰岛素代偿性分泌增加外源性胰岛素补充过多,胰岛素受体数量胰岛素受体结合率胰岛素抗体形成,高胰岛素血症糖尿病及相关并发症胰岛素抵抗,“凯卡波尔塔小门”之一：2016AACE/ACE指南指出，胰岛素治疗低血糖风险高,GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.,注：AACE，美国内分泌医师协会；ACE，美国内分泌学会,有发生不良反应可能,谨慎使用,2016AACE/ACE指南,低血糖发生率随胰岛素治疗时间延长而不断攀升,在T2DM患者中，使用胰岛素治疗的时间越长，低血糖的发生率越高1-2,1KhuntiK,etal.10thIDF-WPRC.PO118.2AmielSA,etal.DiabetMed.2008;25(3):245-254.,“凯卡波尔塔小门”之二：UKPDS10年随访，胰岛素治疗体重增加4.0kg,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-853.,UKPDS10年随访，强化治疗组的体重增加明显，较常规治疗组平均多增加3.1kg饮食治疗组77.1(76.0-78.3)kg氯磺丙脲组增加2.6(1.6-3.6)kg格列本脲组增加1.7(0.7-2.7)kg胰岛素组增加4.0(3.1-4.9)kg,“凯卡波尔塔小门”之三：回顾性队列研究，胰岛素治疗增加心血管风险,KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.,2015年一项回顾性队列研究，纳入10,422例接受胰岛素治疗的T2DM患者，结果显示胰岛素治疗显著增加心血管事件及全因死亡风险(P0.05或P0.001),CVD：心血管疾病*包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡,“凯卡波尔塔小门”之四：高胰岛素血症可能增加肿瘤风险,一项荟萃分析显示2：562,043名患者中有14,085名罹患癌症，胰岛素治疗导致总体癌症发生的相对风险RR为1.39(95%CI1.14-1.70)尤其是胰腺癌的风险升高更显著，RR为4.78(95%CI3.12-7.32),1.DowlingRJ,etal.BreastCancerRes.2015;3(17):32.2.JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.2012;3(4):137146.,胰岛素,胰岛素受体,肿,瘤,细,胞,AMPK,促进抑制,概要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,代,改,善,脂,谢,改,善,代,谢,糖,AMPK是影响全身能量平衡的关键调节因子,胰岛素敏感性,运动模拟效应,血糖,脂肪,氧化合成,线粒体生物合成,ZhangBB,etal.CellMetab.2009;9(5):407-416.,AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰岛素抵抗，进而减少胰岛素剂量,AMPK之旅,二甲双胍剂量依赖性激活AMPK,SD大鼠原代干细胞培养,ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.,与对照组相比，*P0.05；*P0.01；*P0.001C：对照组A：AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK激活剂，剂量500M,二甲双胍与胰岛素通过AMPK机制协同增效,BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-850.,HbA1c,改善胰岛素抵抗2,补充胰岛素分泌不足1,二甲双胍联合胰岛素：针对T2DM的2大核心病理生理机制,1.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.,胰岛素,二甲双胍,二甲双胍联合胰岛素：相得益彰封闭“凯卡波尔塔小门”,Metformin,Insulin,补充胰岛素分泌不足3高胰岛素血症可能4降糖达标率不高5体重增加6低血糖6心血管风险7,增加胰岛素敏感1降低高胰岛素血症2协同增效1减少体重增加1减少低血糖1降低心血管风险1,1.母义明,等.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681.2.AtabekMEetal.JPediatrEndocrinolMetab.2008;21(4):339-348.3.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).4.王端,等.临床合理用药.2014;7(2):74-75.5.谷伟军,等.中华糖尿病杂志.2015;7(4):213-217.6.GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.7.KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.8.JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.2012;3(4):137146.,GLU/2016/SLXXValiduntilFeb.2017,概要,现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门”机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,HOME研究：格华止联合胰岛素组胰岛素剂量减少19.63IU/日,KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.,胰岛素每日剂量平均减少19.63IU，P11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日13次注射,预混胰岛素每日23次注射,持续皮下胰岛素输注(CSII),或,或,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，选择何种延长治疗方式更好？,ChengQ,etal.JDiabetes.2015;7(2):182-191.,胰岛素短期强化治疗,甘精胰岛素治疗,以二甲双胍为基础的口服药治疗,以二甲双胍为主的口服药治疗,1014天,6个月(干预期),6个月(随访期),n=47,n=47,n=21,n=26,试验设计,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍与胰岛素延长治疗降糖疗效相当,短期强化治疗,干预期6个月,随访期6个月,11.81%,11.71%,6.48%,6.16%,HbA1c(%),起始vs6个月P0.001,后续随访6个月，以二甲双胍为基础的口服药组实现理想血糖控制，与甘精胰岛素组疗效相当,干预6个月，以二甲双胍为基础的口服药组与甘精胰岛素组HbA1c均显著降低，两组疗效相当,以二甲双胍为基础的口服药组,甘精胰岛素组,ChengQ,etal.JDiabetes.2015;7(2):182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍改善胰岛素抵抗，更好控制体重,第12个月时体重改变(kg),以二甲双胍为基础的口服药组,甘精胰岛素组,-1.20kg,+0.47kg,胰岛素敏感性,体重变化,HOMA-IR,P0.05,6个月后，以二甲双胍为主的口服药组的HOMA-IR显著低于甘精胰岛素组，提示二甲双胍改善胰岛素抵抗,注：HOMA-IR稳态模型胰岛素抵抗指数,12个月后，以二甲双胍为基础的口服药组显示出减重趋势,ChengQ,etal.JDiabetes.2015;7(2):182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，以二甲双胍为主的口服药较甘精胰岛素成本-效益比更佳,治疗6个月的总花费($),P0.001,ChengQ,etal.JDiabetes.2015;7(2):182-191.,以二甲双胍为主的口服药组,甘精胰岛素组,胰岛素强化治疗后，应用二甲双胍可获长期缓解,胰岛素强化治疗2周,生活方式干预1年,二甲双胍治疗1年,38.1%,66.7%,完全缓解,完全缓解,完全缓解：FPG7.0