ITP的规范化诊治课件

原发免疫性血小板减少症规范化诊治（PrimaryImmuneThrombocytopenic,ITP）,病历摘要,姓名白性别：女年龄：27岁籍贯：北京就诊时间：2006年8月主诉：四肢紫癜2周，间断鼻衄3天，加重1天现病史：2周前患者无明显诱因四肢散在少许出血点，1周前出现鼻衄，出血量约2-5ml/次，可自行止血。四肢瘀斑出现，社区医院查血小板计数减少（不详）既往史：否认遗传性出血病史，否认药物毒物接触史，否认风湿病等病史,-病历分享,查体T36.1P81/minR20/minBp110/60mmHg舌下及左颊部可见小血泡，鼻腔陈旧性血迹，右上肢紫癜散在分布，左大腿内侧大片瘀斑，肝脾未触及辅助检查血常规：WBC6.7109/l，Hb112g/l，Plt2109/l(2次)血凝分析：（-）,-病历分享,1.患者尚需完善哪些检查？2.初步临床诊断？3.是否需要住院治疗,问题一,-病历分享,1血涂片分类血小板数量少，未见巨大血小板和畸形血小板2骨髓细胞形态学增生III级，巨核细胞267只，颗粒型261只，产板型3只，裸核型3只。结论：巨核细胞成熟障碍3风湿系列检查狼疮5项（-）;免疫8项（-）;抗心磷脂抗体(-)4甲状腺功能(-)5病毒检测：抗HCV（-）,HCV-RNA-PCR（-）,抗HIV（-）6腹部B超：肝脾无肿大,辅助检查,您认为尚需完善哪些检查？,-病历分享,1初步诊断原发性免疫性血小板减少症（ITP）2请给出TIP的分期新诊断ITP持续性ITP慢性ITP重症ITP,请您确定诊断及治疗策略,问题二,-病历分享,告知病情输注血小板悬液，监测血小板计数及出血表现甲强龙1000mgivgttstIVIg25g/d5d,急重症ITP治疗原则,治疗后PLT动态变化趋势,-病历分享,1.完全反应(CR)2.有效(R)3.无效(NR),请您做出ITP治疗后疗效评估,疗效判断标准,请您给出维持治疗方案,1强的松60mgQD4周血小板计数稳定后2强的松每1-2周减5mg，至5-10mg/d维持3-6（张经验：至10-15）,问题三,-病历分享,1.患者妊娠9W+2.血小板计数下降，Plt5-13109/l（3次）3.如何终止妊娠,ITP复发后诊治,问题四,-病历分享,1.甲强龙80mgiv小壶QD8d强的松60mg15d2.静丙球20givgttQD5天,治疗,疗效评估PLT13-22109/L,瘀斑，肘部穿刺部位出血不易止,-病历分享,ITP二线治疗,1CyclosporinA200mg/d（3mg/kg/d)血浓度100-200ng/mL2强的松减量,疗效评估（14天后）PLT逐渐升高63-71109/L终止妊娠：手术顺利,-病历分享,随访,-病历分享,随访2006.9-至今，上班工作，一般情况好,ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续性血小板减少1约占出血性疾病总数的302成人发病率约为510/10万/年3育龄期女性发病率男性460岁以上是高发群体5皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。,BrJHaematol.2003,120(4):574-96,第一部分ITP的概念,重命名“ITP”“ImmuneThrombocytoPenia”(免疫性血小板减少症)“immune(免疫性)”强调由免疫介导而发病避免使用“idiopathic(特发性)”“purpura(紫癜)”-（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）ITP-Immune/idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP-命名更新,RodeghieroF,Blood200912;113(11):2386-93ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏新观点体液免疫：自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常细胞免疫：细胞毒T细胞直接溶解血小板,ITP发病机制,NatMed.2003;9(9):1123-1124.,1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常2脾脏一般不增大3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍4须排除其它继发性血小板减少症,ITP的诊断（2010年）,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学云南腾冲，2010）,ITP诊断,ITP的诊断依据,ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,ITP诊断,病史-ITP鉴别诊断的重要部分,BrJHaematol.2003;120(4):574-596.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,假性血小板减少自身免疫性疾病药物诱导的血小板减少淋巴系统增殖性疾病骨髓增生异常（AA和MDS）恶性血液病慢性肝病脾功能亢进血小板消耗性减少妊娠血小板减少甲状腺疾病感染等所致的继发性血小板减少,规范化诊断临床排除性诊断,ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）,ITP诊断,假性血小板减少(EDTA依赖的血小板聚集)遗传性血小板减少微血管病性溶血白血病其他恶性肿瘤相关的血小板减少,规范化诊断外周血涂片镜检,ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）,ITP诊断,（1）血小板膜抗原特异性自身抗体检测（MAIPA法）高提示ITP抗GPb/a特异性高鉴别：免疫性与非免疫性血小板减少（2）血小板生成素（TPO）鉴别：血小板生成减少（TPO升高-AA和MDS）血小板破坏增加（TPO正常ITP),规范化诊断ITP特殊检查,ITP诊断,幽门螺杆菌检测（Helicobacterpyloritesting）1儿童不作为常规检查2难治性ITP-序贯性抗生素治疗患者症状好转丙肝和HIV检测（HIVandHCVtesting）1两者均与ITP发病有关2控制感染能使血液学缓解,规范化诊断感染检查,ITP诊断,淋巴结肿大提示淋巴系统增殖性疾病脾脏肿大除外ITP诊断的证据,规范化诊断体格检查,提示患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他疾病，而不是ITP,ITP诊断,自身免疫性疾病(SLE等)抗磷脂综合征（约占40%）B细胞肿瘤免疫性甲状腺疾病（约占14%）低丙种球蛋白血症,：,规范化诊断自身抗体检测,JThrombHaemost.2006;4(11):2377-2383.JPediatr.2003;143(5):605-608.ClinApplThrombHemost.2002;8(1):73-76.,骨髓检查ITP临床诊断的符合率极高建议-MDS在我国患病年龄偏低，建议骨髓细胞学检查欧美指南：1仅对60岁以上2临床症状不典型3考虑做脾切除,规范化诊断骨髓细胞学检查,BrJHaematol.2003,120(4):574-96,ITP诊断,1新诊断的ITP指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者2慢性ITP指血小板减少持续超过12个月的所有患者3难治性ITP脾切除后无效或者复发；需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP4重症ITP血小板计数低于10109/L，有3处以上出血。,ITP的分期（新标准）,Blood200912;113(11):2386-93,ITP诊断,治疗目的防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常预后大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异,第二部分ITP规范化治疗,BrJHaematol.2003;122(6):966-974.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,ITP治疗,成人ITP患者血小板30109/L，无出血表现，且不从事增加出血危险的工作或活动，不予治疗，只观察和随访若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗,Whoshouldbetreated?,EurJHaematol.2006;76(5):427-431.,年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长血小板功能缺陷；凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染服用阿司匹林、非甾体类及华法林等,治疗方案及原则,JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168AmJHematol.2004;76(3):205-213BrJHaematol.2003;120(4):574-596.,-增加出血风险因素,1完全反应(CR)治疗后血小板数100109/L且没有出血。2有效(R)治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血3无效(NR)治疗后血小板数30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天,ITP疗效判断,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学云南腾冲，2010）,ITP的分层治疗策略,JThrombHaemost.2006;4(11):2377-2383ThrombHaemost.2008;99(1):4-13.EurJHaematol.2003;70(4):251-252.,1剂量0.5to2mg/kg/d，2-4周稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持3月6月2反应率70%-80%ofpatientsrespondinitially3起效时间Severaldaystoseveralweeks泼尼松治疗无效标准泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用,一线治疗（1）（First-linetreatment）,ITP治疗,泼尼松（龙）（Prednis(ol)one）,JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168,1剂量和疗程（treatmentstrategy）40mgdailyfor4devery2-4wkfor1-4cycles2反应率（responserate）Upto90%ofpatientsrespondinitially3起效时间（timetoresponse）Severaldaystoseveralweeks,地塞米松（Dexamethasone）,ITP治疗,一线治疗（2）（First-linetreatment）,ProvanD,etal.blood,2010115:168-186Blood.2009;113(11):2386-2393.,注意,感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压糖尿病急性胃粘膜病变HBVDNA复制水平较高禁用糖皮质激素,糖皮质激素长期应用副反应,SeminHematol.2007;44(4suppl5):S24-S34.,一线治疗（3）（First-linetreatment）,静脉丙种球蛋白（IVIg）,ITP治疗,适应症ITP的紧急治疗不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法1剂量和疗程0.4g/kg/dfor5dor1g/kg/dfor1-2d2反应率80%3起效时间manyrespondin24h，typically2-4d,ITP一线治疗一览表,SeminHematol.2007;44(4suppl5):S24-S34.,ITP治疗,1概念：重度ITP血小板10 x109L+临床脏器活动性出血：胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)等2治疗一般治疗停抑制血小板的药物控制高血压局部加压止血控制月经过多纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等止血治疗IVIg1.0g/(kgd)23天和/或甲强龙(1.0g/d3天)血小板悬液+IVIg+强的松rhFa诺其7400元x3,ITP急症处理（Emergencytreatments）,ITP治疗,ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,血小板数的参考安全值,口腔科检查10109/L拔牙或补牙30109/L小手术50109/L大手术80109/L自然分娩50109/L剖腹产80109/L硬膜外麻80109/L,Blood.2009;113(11):2386-2393.NatMed.2003;9(9):1123-1124.Blood.2004;103(4):1364-1369.,ITP治疗,抗-Rh（D）免疫球蛋白,适应证与IVIG相同推荐剂量25g50g/kg，1天或分2天静注注意仅用ITP患者脾切除前对脾切除术后复发的ITP患者疗效差升血小板作用较慢无免疫抑制作用疗效维持时间短，多在4周内，需维持治疗Rh阴性患者无效,ITP治疗,ITP的二线治疗选择,JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168ProvanD,etal.blood,2010115:168-186.,ITP治疗,激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于30mg/d才能维持安全血小板计数有糖皮质激素的禁忌症：年龄小于16岁妊娠早期因其它疾病不能手术疗效有效率7090长期完全缓解4560,脾切除适应症,ITP的二线治疗,-脾切除,ITP治疗,ArchInternMed.2000;160(11):1630-1638.,ITP脾切除后随访结果,EurJHaematol2006:77:6166,CR=59%partialremission(PR）=19%CR+PR=78%,硫唑嘌呤（Azathioprine）常用剂量为100mg150mg/d，分23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。环孢素A（CyclosporinA）常用剂量为5mg/(kgd),分二次口服，根据血药浓度调整剂量达那唑（Danazol）常用剂量为400mg800mg/d，分23次口服，起效慢，需持续使用3月6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量，对月经过多者尤为适用,-药物治疗,ITP的二线治疗（1）,ITP治疗,Blood.2001;97(9):2549-2554.,抗CD20单克隆抗体（Rituximab）剂量：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次起效48周内或100mg静脉滴注，每周一次，共四次TPO受体激动剂血小板生成素拟肽romiplostim（Nplate，AMG531）重组TPO剂量1.0mg/(kgd)14天国内难治性ITP患者副作用轻微，患者可耐受,ITP的二线治疗（2）,JThrombHaemost.2003;1(3):485-491.,-药物治疗,ITP治疗,长春新碱（VCR）剂量：1.4mg/m2（Max2mg）,每周1次，共36次长春花碱酰胺（VDS）剂量：4mg每周一次，缓慢静滴，共36次副作用周围神经炎、脱发和白细胞减少等,ITP的二线治疗（3）,ITP治疗,JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168.,标准剂量美罗华治疗难治性ITP,低剂量美罗华(100mgiv1/周4周)治疗ITP,Zajaetal.Haematologica.2008;93:930-3.,结论：低剂量rituximab治疗ITP标准剂量rituximab的疗效相似，起效稍慢,ITP治疗,ElevenmonthcumulativeRFSandTFSprobabilitieswere64%and78%respectively.,Haematologica.2008;93:930-3.,ITP治疗,低剂量美罗华治疗后随访,ITP的治疗选择总结,EurJHaematol.2006;76(5):427-431.,ITP治疗,难治性ITP的治疗(Patientsfailingfirst-andsecond-linetherapies),糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平治疗环磷酰胺联合化疗吗替麦考吩酯（骁悉）Campath-1H、HSCT等,ITP治疗,难治性ITP,Lancet.2001;358(9299):2122-2125.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186,一和二线治疗失败的ITP患者,定义妊娠前无血小板减少的病史,妊娠期首次发现血小板计数低于正常值(100109/L)特点多于妊娠中晚期发病无明显出血表现及病史产后血小板多在212周恢复正常新生儿不发生血小板减少和出血,妊娠合并血小板减少症(gestationalthrombocytopenia,GTpregnancyassociatedthrombocytopenia,PAT),Blood.2004;103(2):500-506.,妊娠合并血小板减少症的原因（CausesofThrombocytopeniainPregnancy）,Pregnancy-specificIncreaseddestruction:GestationalPreeclampsiaHELLPAcuteFattyLiverofPregnancyDisseminatedintravascularcoagulopathy,Non-pregnancy-specificIncreaseddestruction:Idiopathicthrombocytopenicpurpura(ITP)Microangiopathies:TTP,HUS,DICSLE,AntiphospholipidsyndromeDrug-inducedViralinfections:HIV,HCV,EBV,CMVHypersplenismDecreasedproduction:BoneMarrowDiseaseNutritionaldeficiencyLiverdiseaseCongenitalthrombocytopenia,出现轻微无症状的血小板减少无血小板减少的既往史出现于妊娠晚期(第3个3月)与新生儿血小板减少无关分娩后自愈良性自限性疾病，母