中国缺血性卒中TIA二级预防指南解读

中国缺血性卒中和TIA二级预防指南2010解读,重庆医科大学附属第一医院神内科魏有东,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/Bin Jiang, et al.Stroke. 2006;37:63-68。,年龄校正的发病率（/10万人年）,北京,长沙,上海,135,76.1,150,0,20,40,60,80,100,120,140,160,每年因卒中死亡的人数（万）,3个国家每年卒中死亡人数,中国,印度,俄罗斯,165,77,51,0,50,100,150,200,中国是全球卒中的第一大国中国每年新发脑卒中200万人 ，卒中死亡人数165万人,充满挑战的2010年：中国脑血管病复发率持续攀升,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国是脑卒中复发率最高的国家之一,中国卒中复发率更以平均每年7.6%的速度递增,与时俱进，首版中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010 出台,中华神经科杂志. 2010;43(2):154-160,2005脑血管病指南,2010缺血性卒中二级预防指南,卒中二级预防形势严峻更多循证医学证据,亮点,与05版脑血管病指南相比，新指南的亮点是什么？,循证医学证据指导，参考国际规范，结合中国国情缺血性卒中/TIA二级预防应从急性期就开始严格按危险分层采用合适的治疗方案,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,新指南 核心原则！,脑卒中患者常有多重危险因素,相当比例的缺血性脑卒中患者伴有多种危险因素，是复发性脑卒中的高危个体478例缺血性卒中患者的危险因素分析,RF：危险因素,缺血性脑卒中和TIA复发相关危险因素,可预防：高血压糖尿病血脂异常心脏病高半胱氨酸血症吸烟酗酒肥胖抑郁不良生活方式,危险因素,不可预防：年龄性别种族卒中和TIA病史卒中和TIA家族史,Goldstein LB, et al. Stroke. 2001;32:280-299.,CAD=coronary artery disease; TIA=transient ischemic attack; CHD=coronary heart disease,有过卒中史患者的再发风险明显高于仅有危险因素的患者,REACH Registry: 3 year follow-up data 2008 ESC in German,随访1年和3年的心血管死亡，非致死性心梗/卒中和住院率的累计事件发生率,仅有多重危险因素,卒中史患者,心血管死亡,心血管死亡/卒中/心梗,心血管死亡/卒中/心梗+住院率,心血管死亡,心血管死亡/卒中/心梗,心血管死亡/卒中/心梗+住院率,二级预防应该从急性期就开始实施,目 的,为预防缺血性卒中/TIA事件复发提供二级预防循证医学建议此指南适用于神经科、内科和其他相关科室的医生，目的是为临床医师提供参考，并不能用来代替临床思考,推荐目录,危险因素的控制心源性栓塞的抗栓治疗非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗其他特殊情况下脑卒中的治疗,危险因素 高血压,血压升高与卒中密切关系,收缩压每增加10 mmHg，脑卒中发病相对危险增加49%,舒张压每增加5 mmHg，脑卒中发病相对危险增加46%,知晓人数5300万,1.07亿患病不知道,治疗未控制,有效控制,知道未治疗,2002年中国居民营养与健康状况调查,我国人群高血压控制率堪忧,高血压推荐意见,对于缺血性脑卒中和TIA，建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险（I级推荐，A级证据）。在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到140/90 mmHg，理想应达到130/80 mmHg（级推荐，B级证据）降压治疗预防脑卒中和TIA复发的益处主要来自于降压本身（I级推荐，A级证据）。建议选择单药或联合用药进行抗高血压治疗（级推荐，B级证据）。具体药物的选择和联合方案应个体化。,降压药物联合应用的AB/CD规则 3.64 - 1.70 (220mg/dl) (140mg/dl) - (150mg/dl)减低： 0.9 (35mg/dl),血脂与健康密切相关。在我国血脂异常人群高达1.6亿。在人口死因构成中，心脑血管疾病高居首位，每年新增心脑血管疾病患者达200多万人。心脑血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化。与高血压、糖尿病等导致动脉粥样硬化的风险因素相比，血脂异常的危害性更大。其中TC是主犯，TG是从犯。 研究发现，一个人血液中的总胆固醇水平增加1%，其心肌梗死的发病和死亡风险就会增加2%。,随着胆固醇水平升高,卒中风险显著增加,Int J Epidemiol. 2003;32:563-572,亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析 ： 在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中危险也增加 TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25,胆固醇水平与缺血性卒中相关性较大,160(4.1),160-199 (4.1-5.2),200-239 (5.2-6.2),240-279 (6.2-7.2), 280(7.2),血清胆固醇mg/dL (mmol/L),350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl,积极降胆固醇预防卒中再发,4732名患者,双盲阶段,主要终点致死或非致死脑卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,SPARCL：研究设计,SPARCL：主要终点,随机分组后时间（年）,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,致死或非致死卒中,16,23,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,随机分组后时间（年）,1,2,3,4,5,6,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,安慰剂,阿托伐他汀,调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P40%所需剂量(强化剂量),Law MR. BMJ 2003:326;1-7,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人,美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组,Mitchell S.V. Elkind, Alexander C. Flint, Robert R. Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2005;65:253-258,他汀用药时机：The sooner, the better,提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后,急性期使用他汀的证据,急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性,提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗，可以显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段,In Hospital Initiation of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization. Herbert D. Aronowk Gian M. Novaro, Michael S. Lauer. Et al. Arch Intern Med,2003;163:2576-2582,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组报告2006年4月,他汀治疗的肝脏毒性,结论：肝功能衰竭的发生率，使用他汀者与普通人群相似在已上市的他汀中，严重肝毒性事件少见接受他汀治疗者应考虑常规监测肝功能,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97(suppl)7:89C-94C,ALT升高与 LDL-C 降幅有关,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 降低百分比(%),ALT 3 ULN的患者百分比,氟伐他汀 (20-80 mg),洛伐他汀 (20-80 mg),辛伐他汀 (40-80 mg),阿托伐他汀 (10-80 mg),03年12月份更新的数据库,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,横纹肌溶解的报告率(美国报告率*),03/9908/99,09/9902/00,03/0008/00,09/0002/01,03/0108/01,09/0102/02,03/0208/02,09/0202/03,西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,他汀与肌毒性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 降低幅度, %,CK 10 ULN的发生率, %,西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀 (20, 40 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀 (40, 80 mg),25,35,45,55,65,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,基于SPARCL 研究证据，AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群,2006卒中二级预防指南卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class , Level C) 和他汀治疗(Class , Level A)二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A),Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,欧洲卒中组织,40%,极高危(I),极高危(II),高危,2.07 mmol/L,应将LDL降至2. 07 mmol/L以下或使LDL下降幅度40%（I级推荐,A级证据）。对有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀类药物治疗，建议目标LDL 40%（级推荐,C级证据）。,脂代谢异常推荐意见(2),长期使用他汀类药物总体上是安全的。他汀类药物治疗前及治疗中，应定期监测肌痛等临床症状及肝酶、肌酶变化，如出现监测指标持续异常并排除其他影响因素，应减量或停药观察（供参考：肝酶3倍正常上限，肌酶5倍正常上限时停药观察(I级推荐，A级证据）对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物（级推荐，B级证据）,推荐目录,危险因素的控制心源性栓塞的抗栓治疗非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗其他特殊情况下脑卒中的治疗,心源性栓塞的抗栓治疗,阿司匹林氯吡格雷房颤氯吡格雷试验 (ACTIVEW ),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者阿司匹林氯吡格雷 VS. 华法林主要终点事件(卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)双重抗血小板组：5.6%/年华法林组： 3.9%/年 两组大出血发生率相同2005年9月提前中止,AHA 2005，Dallas,房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7,年龄 危险因素 建议 75岁 所有病人 华法林,低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法林,Chest 2004;126;429-456,以一言蔽之: 65岁以下无危险因素者不用,其余均用,心房颤动推荐意见：,对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.03.0（I级推荐，A级证据）对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（I级推荐，A级证据）,急性心肌梗死和左心室血栓推荐意见：,急性心肌梗死并发缺血性脑卒中和TIA的患者应使用阿司匹林，剂量推荐为75325mg/d（I级推荐，A级证据）对于发现有左心室血栓的急性心肌梗死并发缺血性脑卒中或TIA脑卒中的患者，推荐使用华法林抗凝治疗至少3个月，最长为1年，控制INR水平在2.03.0（级推荐，B级证据）,瓣膜性心脏病推荐意见：,对于有风湿性二尖瓣病变的缺血性脑卒中和TIA患者，无论是否合并心房颤动，推荐使用华法林抗凝治疗，目标为控制INR在2.03.0（级推荐，C级证据）。对于有缺血性脑卒中和TIA病史伴有二尖瓣关闭不全、心房颤动和左心房血栓者建议使用华法林治疗（级推荐，C级证据）对于有主动脉瓣病变的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐进行抗血小板治疗（级推荐，C级证据）,心肌病与心力衰竭推荐意见：,对有扩张性心肌病的缺血性脑卒中和TIA患者，可考虑使用华法林抗凝治疗（控制INR在2.03.0）或抗血小板治疗预防脑卒中复发（级推荐，C级证据）对于伴有心力衰竭的缺血性脑卒中和TIA患者，可使用抗血小板治疗（级推荐，C级证据）,推荐目录,危险因素的控制心源性栓塞的抗栓治疗非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗其他特殊情况下脑卒中的治疗,非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,定义：非心源性指由于动脉粥样硬化、小动脉闭塞、其他少见病因或病因不明所导致的缺血性脑卒中和TIA二级预防用药抗血小板药物阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫新型抗血小板药物抗凝药物华法林,70,71,PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响,N Engl J Med 2008;359. (10.1056/NEJMoa0805002),72,N Engl J Med 2008;359. (10.1056/NEJMoa0805002),PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响,抗血小板药物推荐意见,除少数情况需要抗凝治疗，建议大多数患者接受抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）抗血小板药物的选择以单药为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50325mg/d）都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I级推荐，A级证据）不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐,A级证据）。但对于有急性冠状动脉疾病（例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死）或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林（I级推荐，A级证据）。,抗凝药物推荐意见,对于非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，某些特殊情况下可考虑给予抗凝治疗，如主动脉弓粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成等（级推荐，D级证据）。,推荐目录,危险因素的控制心源性栓塞的抗栓治疗非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗其他特殊情况下脑卒中的治疗,5522例血管疾病或糖尿病患者随机分为叶酸（2.5mg），维生素B6（50mg）和维生素B12（1mg）组和安慰剂组治疗5年,HOPE 2 Investigators. NEJM 2006;354:1567-1577,叶酸和维生素B：二级预防,Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-2研究,补充叶酸和维生素B