儿童反复呼吸道感染和免疫治疗

儿童反复呼吸道感与免疫治疗,首都医科大学附属北京儿童医院胡仪吉,抗感染免疫治疗的认识与思考,抗感染治疗与免疫治疗,青霉素问世以来，抗生素为感染性疾病的治疗做出了突出的贡献对抗生素的过分依赖，导致耐药问题的严重性，使人们开始研究和寻找抗生素以外新的治疗方法免疫治疗即应用免疫制剂或免疫调节剂来调节机体免疫功能，达到治疗和控制感染性疾病的目的,细菌病毒,正常,低下,痊愈,重症感染慢性感染反复感染,常规抗感染治疗,机体抗感染免疫功能,儿童免疫治疗应用的实例-反复呼吸道感染（Recunrent Respirotory infection, RRI),定义指一年以内发生上、下呼吸道感染的次数过于频繁，超过一定范围的呼吸道感染小儿正处在生长发育过程，呼吸系统和免疫系统尚未发育完善，抵御病原体侵入、抗病能力弱,1987年全国小儿呼吸病学术会议上关于 RRI 诊断标准,注：1.上呼吸道是第1次距第2次至少7天以上。2.若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染的次数；不足者需观察一年。,RRI 的病因,1.病 原 体急性上呼吸道感染90以上由病毒引起，下呼吸道炎症50以上为病毒感染。2.机体因素小儿呼吸道解剖生理特点及免疫功能发育不全，尤以婴幼儿、T细胞数量少，功能差，吞噬能力低下，婴幼儿呼吸道分泌物中的溶菌酶、乳铁蛋白、补体、干扰素等，可抵抗病原体的物质含量均较低。3.疾病因素 体弱儿、营养不良、佝偻病、先天性疾病等，更易患RRI且迁延难愈。4.环境因素气候变化，环境污染，被动吸烟等都易促发RRI。,1.年龄6月2岁多见2.胎次以第2胎以上发病率高3.喂养人工喂养混合喂养母乳喂养4.适应力缺乏适应外界环境的能力者5.接触史42患儿有呼吸道感染接触史6.营养状况营养不良是RRI的重要危险因素,摘自 刘志勤：“对50例RRI患儿病因调查”,RRI 的易感因素,一、国内材料1. 张 骥（1995）报道30例RRI患儿血清IgA、 IgG均降低。2. 魏宇则（1996）报道75例RRI患儿唾液SIgA其均低于健康儿童。3. 冯学斌（1996）报道92例RRI患儿外周血T细胞亚群CD3、CD4百分率、CD4/CD8比值及增殖功能低于正常对照组。4. 于贵杰（1994）报道20例 RRI 患儿NK细胞活性25.02 2.99，与正常对照小儿NK活性40.6 14.2比（P0.01）。,RRI 的免疫学表现,二、国外材料（综合）1. 50患儿T细胞功能缺陷；2. 30的患儿NK细胞活性缺陷和巨噬细胞趋化及吞噬活性障碍；3. 66100的患儿中性粒细胞趋化功能障碍；4. 40的患儿T细胞对PHA刺激反应没有改变；,RRI 的免疫学表现,1. 加强锻炼，增强体质2. 合理膳食，蛋白质，维生素A3. 预防交叉感染4. 通风及个人卫生5. 免疫治疗（1）预防接种（2）抗体补充，初乳（3）免疫调节剂,RRI 的治疗原则,儿童抗感染免疫治疗的基础,免疫组织、细胞与分子物质,tonsils,thymus,spleen,Peyers patches,Bone marrow,lymph nodes,免疫系统的组织结构,支气管肺泡腔中的细胞,巨噬细胞最多（占8090）淋巴细胞占（10）中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞1,呼吸道免疫学特点,呼吸系统巨噬细胞的分布,存在于肺泡表面及肺泡巨噬细胞气道巨噬细胞可存在于大小气道内，是一种单核细胞，也可能是肺泡巨噬细胞移行于支气管腔内，或经血行运送到支气管内间质巨噬细胞存在肺间质内，其分泌的介质可能与肺间质性疫病有关胸腹腔的巨噬细胞在免疫作用方面较少,肺泡巨噬细胞作用,吞噬作用加工、传递抗原给TC和BC，调节免疫反应，参与特异性免疫。重要效应细胞，致敏细胞，释放淋巴因子，进一步增强巨噬细胞的杀伤力。与淋巴细胞相互作用，参与型变态反应。产生和利用多种因子，如水解酶、DNA酶、蛋白酶,中性粒细胞作用,中性粒细胞对病原微生物的作用，与巨噬细胞相同；也是通过趋化、调理、吞噬、杀灭等过程起作用。中性粒细胞对G-菌及真菌的吞噬作用尤为突出。,呼吸系统免疫球蛋白的分布及意义,摘自陈文彬“免疫缺陷状态和反复呼吸道感染”,IgG亚类,IgG由于重链特定区分子结构不同分为四种亚类：IgG14。成为血清IgG亚类水平相对稳定，在总IgG中，IgG1占6066%，IgG2占2030%，IgG3与IgG410%。一般婴儿在36月，IgG浓度最低，随年龄而增长，7岁约为成人70%，1013岁为86%，但IgG4发育较缓,波动性大,一般到青春期才达到成人水平。,呼吸道粘膜免疫,呼吸道免疫器官包括支气管树周围的淋巴结、淋巴管等、分布在支气管粘膜下层的淋巴组织，以及肺实质的淋巴样组织及支气管肺泡细胞。粘膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统，又与全身免疫系统密不可分。粘膜免疫关系到呼吸系统、消化系统粘膜屏障作用，在疾病的发生发展中有十分重要意义。,粘膜免疫中的sIgA的作用（一）,sIgA由两个IgA分子，一个分泌片和丁链组成，分子量约为400,000。粘膜下和粘膜固有层中有IgA生成细胞，在浆细胞内由丁链（含胱氨酸的酸性糖蛋白）连接成双聚体，通过粘膜上皮细胞分泌，与上皮细胞产生的分泌片连接成sIgA，分泌层能增加IgA对蛋白水解酶的抵抗力。IgA不能通过胎盘，一岁时占成人50%，故婴幼儿易患呼吸道感染。1. 阻抑粘附作用：使病原体发生凝集与微生物结合，阻断微生物表面特异性结合点，丧失侵入能力；此复合物可刺激粘膜中杯状细胞分泌大量粘液，起到冲洗作用。2. 溶解细菌作用 SIgA本身无直接杀菌作用，但能激活补体旁路引起细菌溶介。3. 调理吞噬作用 通过包裹微生物，能促进细胞的吞噬作用。,粘膜免疫中的SIgA作用（二）,4. 中和病毒和毒素 SIgA不需补体参与即能中和呼吸道病毒，并覆盖在病毒表面，使其不能吸附于易感上皮细胞表面。5. 增加乳铁蛋白的抑菌效果 主要通过抑制与乳铁蛋白竞争游离铁的细菌铁整合剂的产生而起作用。6. 免疫排除作用 能与吸入空气中某些抗原物质粘附，便于粘液排除。7. 局部免疫作用 主要限于抗原刺激部位 用雾化吸入的疫苗可表现更有效的刺激SIgA产生。,其他分子物质（一）,-抗胰蛋白酶；溶菌酶由吞噬细菌、粘膜上皮细胞和腺体细胞产生，可直接作用于细菌而起杀菌作用，也可在补体和SIgA的协同下作用,对细菌起溶解作用。主要作用于G+球菌，亦可强化补体，对G-菌起到杀伤作用。,乳铁蛋白与细菌争夺生长所必需的铁剂，而抑制细菌生长作用；补体从支气管灌洗液中可找到C3、C4和C6，C4含量仅为血清的1/30，C6仅为血清的1/100，但在炎症反应时，局部含量增多，在有特异性抗体存在时，补体经典途径激活，对很多G-菌有溶菌、杀菌作用。补体旁路激活不需要抗体参加，其产生早于抗体。,其他分子物质（二）,补体激活途径,经典途径,抗原抗体复合物(聚集的IgG1.2.3及IgM),C1,C4.2,C3,（趋化作用）C3a,（调理素）C3b,C59,（趋化作用）C5a,C5.6.7（趋化作用）,替代途径,细菌粘多糖(聚集IgG4、IgA、IgE+B、D、I、F因子),C3,C3b（调理素）,BD（备解素系统）,备解素,摘自陈文彬“免疫缺陷状态和反复呼吸道感染”,人免疫球蛋白激活补体的能力,摘自：陈红等“免疫学问答”,白细胞分化抗原（CD）,定义-是指存在于白细胞不同谱系、不同分化阶段以及活化过程中出现或消失的细胞表面抗原分子，可作为不同细胞谱系的表面标志。 大都是穿膜糖蛋白分子，由胞膜外区、穿膜和胞浆区组成。参予免疫系统的重要生理和病理过程。,CD抗原与淋巴细胞分类,自1982年到1993年先后举行五次有关CD的国际学术会议，对不同实验室命名的不同单抗对靶细胞分化抗原的反应归为一个分化抗体群（Cluster of differentiation-CD），并以序号表示之，即CD国际命名法。,There are two types :70% are T-lymphocytes 30% are B-lymphocytes,淋巴细胞分类,T细胞亚类最常见的分类是T3、T4、T8（亦即CD3、CD4、CD8）CD3指胸腺细胞，即成熟T细胞（反映总T淋巴细胞受体抗原）CD4指辅助/诱导T细胞（TH）CD8指细胞毒/抑制T细胞（Ts）,T-lymphocytes,There are 4 sub-populations:Helper T cells or CD4+Suppressor T-cells or CD8+Cytotoxic T-cellsMemory T-cells,动态地看待免疫系统- 免疫应答过程,儿童抗感染免疫治疗的认识,免疫应答过程,免疫应答过程的效应表现，主要是以B细胞介导的体液免疫和以T细胞介导的细胞免疫，但其过程包括：免疫细胞对抗原分子的识别过程，即抗原分子与免疫细胞间的相互作用；免疫细胞的活化和分化过程，即免疫细胞间的相互使用；效应细胞和效应分子的使用。,识别,激活,效应,识别,激活,效应,准确判断免疫系统状态- 免疫功能低下,儿童抗感染免疫治疗的认识,免疫功能低下,定义指宿主正常防御机制和防止对感染的免疫功能（包括细胞免疫和体液免疫）缺陷。从程度上分受损(Immunocompromise） 识别？缺乏（Immunodificiencg) 激活？缺陷（Immuodefect)效应？原 因原发性&继发性,原发性免疫缺陷,1. 抗体（B细胞）不足 获得性低丙球血症，先天性性联低丙球血症，暂时性婴儿低丙球血症，选择性IgA、IgM及IgG亚类不足；2. 补体缺陷 如C3不足，C5功能不全3. 吞噬细胞 如粒细胞减少，慢性肉芽肿病，色素缺乏易感性增高综合征（chediak Higashi syn），迟钝白细胞综合征；4. 细胞免疫（T细胞）缺陷 如先天性胸腺不发育（DiGeorge syn) ，慢性皮肤粘膜念珠菌病；5. 抗体和细胞联合免疫缺陷 如严重的联合免疫缺陷，共济失调-毛细血管扩张症，血小板减少、湿疹、多发性感染综合征（Wiskoff-Aldrich syn),1. 应用免疫抑制剂2. 某些感染 如麻疹、流感和麻风。3. 严重营养不良4. 恶性疾病 如胸腺瘤和多发性骨髓瘤，何杰金氏病。5. 抗体和免疫成份细胞的过量丢失 如肾病综合征，胸导管引流。,继发性免疫缺陷,免疫检测指标应用,辩证采取免疫治疗策略- 主动免疫与被动免疫,儿童抗感染免疫治疗的认识,主动免疫与被动免疫,主动免疫是通过免疫机制使机体对特定微生物产生防疫，从而避免发生明显感染的危险。被动免疫是通过给予抗体来达到。最早有注射母血预防麻疹；自然的被动免疫是通过胎盘转输母体IgG，能暂时地预防某些感染性疾病。,主动免疫与急性免疫反应,疫苗诱导的急性免疫反应与疫苗的抗原决定簇结构和其化学成分有关（如活疫苗，灭活疫苗）在原始抗原刺激后，T淋巴细胞与B淋巴细胞都有记忆能力，当再暴露到某种病原时，只需要较少的抗原刺激就可产生较大的抗体反应。,合理应用免疫治疗药物- 临床免疫药物的现状与发展,儿童抗感染免疫治疗的认识,提高免疫治疗的科学性提高免疫治疗的目的性提高免疫治疗的经济性,免疫药物的分类,免疫增强剂免疫抑制剂免疫调节剂,免疫增强和免疫抑制是相对的；如应用T淋巴细胞抑制的药物，B淋巴细胞因摆脱了T淋巴细胞对其控制而功能增强；反之增强T淋巴细胞功能则可抑制B淋巴细胞合成抗体能力从动物模型研究免疫增强剂能增强体液和细胞免疫的药物，但其对正常动物或免疫功能衰竭者可能无效免疫增强与抑制的效果最后取决于药物剂量、给药途径及用药方案广义来讲，不论增强或抑制都属免疫调节剂,生物类,干扰素(INF-)卡介苗素（灭活的核酸疫苗制剂）丙种球蛋白（人血、胎盘）组胺球蛋白（人血丙球+组胺）胸腺肽小牛（分子量1000-1500），猪（9000-68000）免疫核糖核酸（自致敏动物淋巴细胞中提取）核酪（诱导机体产生干扰素）脊髓灰质炎疫苗转移因子（细胞内提取）其他：重组IL-2、 脾氨肽、多肽类。,菌苗类,哮喘菌苗（含甲链、白葡、奈瑟氏球菌，每毫升含灭活菌2亿）泛福舒（Broncho-Vaxom）（含流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、克雷白菌、臭鼻克雷白、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链，卡他等8种菌冻干溶解物）兰菌净（含3型肺双、A组化链、卡他布兰汉菌、金葡、流感与克雷白菌6种）短小棒状杆菌菌苗（棒状杆菌死菌配悬液，激活巨噬细胞）必思添（肺炎克雷白菌中提取的溶解物）。,多糖类,卡慢舒（羧甲基淀粉钠，能刺激胸腺和骨髓）香菇多糖（香菇子提取，能增强脾和腹腔NK细胞活性，诱导r-IFN生成）猪苓多糖（中药猪苓提取，使淋巴细胞转化和巨噬细胞功能增强）胎盘脂多糖（人或猪胎盘提取，增强细胞及体液免疫）分枝杆菌多糖（从分枝杆菌中提取）,左旋咪唑（提高各系统免疫功能，大量则抑制免疫）茶碱类（90年代研究能增强CD8+（T抑制细胞）及相关移植宿主反应）匹多莫德 (Pidotimod)（R-3(s)-(5-氧-2-吡咯烷基)-羰基-噻唑烷基4甲酸 (普利莫、万适宁）,化学制剂类,中药制剂,主要是健脾生肌、活血化瘀、养阴补血防风通顺（防风、荆芥、麻黄、连翘、当归、大黄）健宝合剂（生黄芪、太子参）复方阿胶浆（白参、红参、党参、生地、山楂、阿胶）馥感啉（鬼针叶、野菊花、黄芪、西洋参、板兰根）黄芪