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第十四章细胞衰老、死亡与癌变,引入：生老病死是生命的四重奏。细胞的衰老与死亡是新陈代谢的自然现象。癌是威胁人类健康的主要疾病之一。,14.1细胞衰老,在生物机体内大多数细胞都要经历未分化到分化、分化到衰老、衰老至死亡的历程。细胞总体的衰老反映了机体的衰老，而机体的衰老是以总体的细胞衰老为基础。概念：衰老（senescingaging）是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是不可逆的生命过程。（人的衰老与细胞的衰老相关联）,现代人类面临的三种衰老即：生理性衰老、病理性衰老、心理性衰老注意：细胞的衰老和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念，机体的衰老并不等于所有细胞的衰老。,14.1.2细胞的寿限,（1）1961年，Hayflick首次报道了体外培养的人成纤维细胞（humanfibroblast）具有增殖分裂的极限（2）动物体细胞在体外可传代的次数，与物种的寿命有关。（3）细胞的分裂能力与个体的年龄有关（4）细胞的衰老控制着细胞的分裂次数，进而控制着细胞的数量Hayflick界限（图）,2020/5/21,图14-1由图看出（1）一般来说，能够保持持续分裂的细胞是不容易衰老的（2）分化程度高又不分裂的细胞寿命却是有限的（3）细胞数量也随年龄的增大而逐渐减少,14.1.3细胞衰老的特征,1细胞内水分减少结果：细胞收缩、体积缩小、失去正常的球体原因：胶体失水、胶粒聚集、硬度增加、代谢减慢、趋于老化2色素生成和色素颗粒沉积表现：脂褐素（老年色素）积累老年斑3衰老过程中细胞质膜的变化4衰老过程中线粒体的变化（有人认为线粒体是细胞衰老的生物钟）5细胞核的变化最明显变化：核膜内折、染色质固化6细胞骨架的变化包括：微丝系统的结构和成分变化、核骨架变化7蛋白质合成的变化合成速率降低：出现特异蛋白质、蛋白质结构衰老、衰老细胞中胶原酶蛋白大量合成,14.1.4细胞衰老的理论,主要两类：一类是基因程序衰老理论，另一类是损伤积累理论,（1）衰老的基因程序理论，如”衰老症“端粒缩短论和线粒体损伤论都支持（2）衰老的损伤积累理论（3）细胞衰老的端粒假说（4）细胞衰老的线粒体损伤论（5）自由基理论,自由基（freeradical）指那些在原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团自由基会损伤生物大分子衰老自由基学说核心内容：a.损老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的b.这里的自由基主要是氧自由基c.维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老,14.2细胞死亡,1.细胞死亡（celldeath）一般定义是细胞生命现象不可逆的停止,分为,坏死（necrosis）性死亡：由外部的物理、化学或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解,程序性死亡：指细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束生存的过程,活体染色判断细胞死活,中性红：活红色死不着色,台盼蓝：活不着色而透明死蓝色,信号控制细胞的增殖eg：成视网膜细胞瘤蛋白,CDK抑制蛋白控制细胞增殖的质量,14.2.2程序性细胞死亡及其特性,1.概念：程序性细胞死亡（programmedcelldeathPCD）又称细胞凋亡（apoptosis）是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，因而具有生理性和选择性,2.细胞坏死与程序性死亡的根本区别a.引起死亡的原因不同：如物理性或化学性的损伤因子及缺氧与营养不良等均导致细胞坏死，而程序性细胞死亡则是由基因控制的b.死亡过程不同：坏死细胞的质膜通透性增高，导致细胞肿胀、细胞器变形或肿大，早期核无明显形态学变化，最后细胞破裂；而程序性细胞死亡的细胞不会膨胀破裂，而是收缩并被割裂成膜性小泡后被吞噬c.坏死的细胞裂解要释放出内合物，并常引起炎症反应；在愈合过程中常伴随器官的纤维化，形成疤痕。而程序性细胞死亡的细胞没有被完全裂解，所以不会有炎症。,14.2.2.2程序性细胞死亡特性,形态学特征：细胞变圆、染色质凝聚、分块、胞质皱缩最突出生化特征：染色质DNA的有控裂解，并且是由内源性内切核酸酶基因的活化和表达而造成的结果程序性细胞死亡与细胞坏死在形态学、生化反应的改变、分子机制、细胞结局等方面都有本质的区别,14.2.3程序性细胞死亡的机理,程序性细胞死亡的2个阶段,死亡激活期（activationphase)，主要接受来自内部或外部的死亡信号并作出反应，即接受指令并决定死亡,死亡执行期（executionphase），即执行一套死亡程序,eg：秀丽新小杆线虫的细胞死亡,动物细胞中蛋白质酶解级联系统对程序性细胞死亡的介导,天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，能够被caspase切割的靶蛋白：蛋白激酶、核纤层蛋白、细胞结构蛋白、与DNA修复相关的酶类，caspase激活的DNare抑制蛋白,14.2.3.5细胞外信号对程序性细胞死亡的激发,1.生存因子（survivalfactor）：若细胞外信号抑制细胞的程序性死亡，则是死亡的负控制，将这种信号称为生存因子,细胞外信号：肿瘤坏死因子,DNA损伤等,14.2.4程序性细胞死亡的生物学意义,1.动物机体靠对细胞增殖和细胞周期的正负控制以及对程序性细胞死亡的正负控制来维持细胞总数的平衡和机体的生命活力2.程序性细胞死亡在形态建成中起重要作用。eg：手指和脚趾的发育，蝌蚪尾巴3.细胞的程序性死亡不仅参与形态发生，而且能够调解细胞的数量和质量。神经细胞“竞争上岗”竞争：获取足够生存因子上岗：生存下去,2020/5/21,14.3癌细胞,1.本质：一种突变的体细胞，这种突变体脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制，可无限增殖产生肿瘤2.癌分为3个类群：癌（carcinnoma）,是最常见的一种类型，主要是从组织的外表面和内表面生长的癌，如肺癌、乳腺癌和结肠癌等瘤（sarcoma），主要是源于中胚层形成的支持组织（骨、软骨、脂肪、结缔组织和肌组织等）中形成的癌淋巴癌（lymphoma）和白血病（leukemia），是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中,14.3.1.2癌细胞的基本特性,癌细胞与正常细胞在结构上和化学性质上都有很大的不同，就是不同类群癌细胞之间也有很大差异，所以难以描述癌细胞的典型特征。,基本特性有：1.失去生长的接触抑制：正常细胞在体外培养时，细胞通过分裂增殖并铺满培养器皿的表面形成单层（monolayer）后即停止分裂，曾将细胞达到相互接触时停止分裂的现象称作接触抑制（contactinhibition）。由于培养基中的生长因子耗尽时也会产生生长抑制，所以将正常细胞因相互接触而停止分裂的现象改称为密度依赖性生长抑制（density-dependentinhibitionofgrowth）。在相同条件下培养的恶性细胞（malignantcell）对密度依赖性生长抑制失去敏感性，因而不会在形成单层时停止生长，而是相互堆积形成多层生长的聚集体，这种现象也说明恶性细胞的生长和分裂已经失去了控制，调解细胞正常生长和分裂的信号对于恶性细胞已不再起作用。,2.自分泌激活：在正常情况下，生长因子是控制细胞周期的信号分子，调节细胞分裂的速率。但是，某些癌细胞能够分泌刺激自身增值的生长因子促进自身分裂。,3.细胞死亡特性改变：癌细胞丧失了程序化死亡机制，这也是导致癌细胞过度增殖的主要原因之一。,4.失去了间隙连接：实验说明癌细胞之间的通讯连接有了缺陷，同一组织内的细胞间失去了通讯联系，只好“各敲各的锣，各吹各的号”，整个组织就失去了协调性,5.染色体异常：癌细胞细胞核的显著变化就是染色体的变化，癌细胞常出现非整倍性，有染色体的缺失或增加。但癌细胞染色体整倍性的破坏，不会进入程序性的死亡，因这种细胞对程序性死亡的信号已不再敏感了。这也是癌细胞区别于正常细胞的一个重要指标。,6.细胞骨架的变化：由于癌细胞的细胞骨架变化较大，导致形态发生很大变化。正常细胞的细胞质中有高度组织化的细胞骨架网络结构，而癌细胞中的细胞骨架不仅少而且杂乱无章。,7.细胞表面蛋白减少，细胞黏着降低：癌细胞失去了黏着特性，使得癌细胞具有在体内转移的能力。,14.3.1.3癌细胞转移肿瘤,14.3.2癌的起因：物理和化学致癌物,四种致癌物：化学因素、辐射、病毒和遗传。1.化学因素：各种化学致癌物2.物理因素：紫外光等的辐射作用3.病毒和遗传：指病毒癌基因和细胞癌基因,14.3.3肿瘤发生遗传学,1.从遗传上看，癌都是由一个细胞发展而来，由一个失去了增殖控制的细胞发展而来，因此可以说癌是单克隆的。,2.癌的发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。,14.3.3.2肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因,1.癌的发生涉及两类基因：肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgnen）与癌基因（oncogene）。2.肿瘤抑制基因的突变是功能丧失性突变。3.大多数癌基因都是由与细胞生长和分裂有关的正常基因突变而来,4.原癌基因：即是细胞的正常基因，它们编码的蛋白质在正常细胞中通常参与细胞的生长与增殖的调节。但突变后称为促癌癌基因，或改变了编码蛋白的结构或改变了蛋白质的表达方式导致细胞癌变5.原癌基因突变成癌基因，称为原癌基因的激活。6.有几种可能的机制使原癌基因激活：原癌基因的编码区发生突变原癌基因的调节区发生突变染色体重排,14.3.3.3病毒癌基因与癌的诱发,一类是细胞癌基因，由细胞原癌基因突变而来,癌基因的分类,另一类是病毒癌基因,诱发细胞癌变：RNA病毒、有些DNA病毒、非病毒的癌基因,14.3.3.4原癌基因与癌发生,1.细胞增殖受一系列基因表达产物蛋白质的控制，将参与细胞增殖控制的蛋白质分为七种类型：生长因子生长因子受体信号转导蛋白转录因子抗凋亡蛋白细胞周期控制蛋白DNA修复蛋白,癌基因是由原癌基因突变而来，而原癌基因的产物在正常细胞中是有功能的。大多数已知的原癌基因在细胞生长的控制中起重要作用，属于正控制；有些原癌基因的产物参与程序性细胞死亡的控制，属于负控制。原癌基因突变成癌基因后，其编码产物的作用是促进细胞生长不受控制，并使细胞向恶性方向转变。,14.3.3.5肿瘤抑制基因与癌变,1.正常细胞转变成癌细胞，是由于一个或多个肿瘤抑制基因丢失的结果2.在正常细胞中，肿瘤抑制基因的产物作为细胞增殖的负调控器，因此，它们