出血性与血栓性疾病诊断和治疗

出血性与血栓性疾病的诊断和治疗,Hematology :the diagnosis, treatment, prevention, and investigation of disorders of the hematopoietic, hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall.,血液学研究:从事造血、止血和淋巴系统疾病以及血液与血管壁相互作用异常性疾病的诊断、治疗、预防研究,Hmatologie Clinique （临床血液学）Hmatologie Biologique （实验血液学）,初期止血机制,TXA2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4 -TGPDGF,纤维蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,释放,粘附,v WF,ECSE,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,Xa,II,VIIa,组织因子,Ca2+,XIa,内源性途径,外源性途径,X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,可溶性纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,VII,凝血酶IIa,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,二期止血 (凝血过程) 凝血瀑布中-因子Xa的核心作用,Xa因子：核心因子连接两个凝血途径Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导 水平和放大水平1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子,血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能,活化,聚集,粘附,（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）,粘附SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987聚集SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志 1987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志 1987 活化SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990,（一）遗传性血管壁功能异常： 遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症（Ehlers-Danlos综合症） (二） 血小板异常： 血小板减少: 先天性纯巨核细胞生成障碍 血小板功能异常: 巨大血小板综合征(BSS, GPIb-IX-V缺乏) 血小板无力症（GT, GPIIb-IIIa缺乏） 血管性血友病（VWD, VWF异常） (三) 遗传性凝血功能异常： 血友病A、血友病B、(血管性血友病) 因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子VII缺乏症、 先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIII缺乏症等 (四) 遗传性纤维蛋白溶解亢进： 遗传性2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症,遗传性出血性疾病,血小板无力症(GT),GPIIb-IIIa content（SZ-21）,血小板无力症的基因缺陷,病例 类型 受影响的 缺陷 GPIIb-IIIa 亚单位 含量UCSF I型 GPIIIa 插入（7.2Kb） 无Iraqi-Jewish I型 GPIIIa 丢失（11Kb） 缺如Milwankee I型 GPIIIa 丢失（13Kb） 缺如Suzhou I型 GPIIb 无义点突变 无 （C1751-T）（IIb：Arg584-终止码）Guamanian 变异型 GPIIIa 错义点突变 正常 （G373-T） （IIIa：Asp119-Tyr）Paris I 变异型 GPIIIa 错义点突变 50% （T2259-C） (IIIa：Ser752-Pro）,Ruan C, et al: 25th Congress of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162,血小板无力症分子基础,国际血栓与止血大会资料,国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变,血管性血友病,病例1 女，7岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。WBC 6.11109/L，RBC599109/L，Plt 402109/L。APTT 58.1s，PT 11.6s，TT 18.9s，Fg 2.18 g/L；F:C 2%，:C 83%诊断：甲型血友病（轻型）APTT 76s，PT 13.7s，TT 16.9s，Fg 2.6 g/L；F:C 2%; vWF:Ag 2%BT 20 min。血小板聚集：ADP 90%，Risto 1%。诊断：血管性血友病（3型）,血管性血友病概述,血管性血友病是由于VWF质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病,发病率： 23110/百万人口 出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIII浓度降低 出血症状具有异质性,VWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成， VWF 多聚体分子量大小500 kDa到20,000 kDa，血浆浓度为 7-10 g/ml,VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁. VWF 是凝血因子VIII载体，稳定和保护因子VIII.,VWF结构和功能结合区,血管性血友病分型,1型, VWF 量部分缺乏 (75%),病例2,2型, VWF 质异常 (25%),3型, VWF 完全缺乏 (5%), 病例1, 2A型,血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物，血小板黏附 能力下降 2B型,血浆中缺乏大分子量VWF多聚物，与血小板GPIb的 结合能力增强 2M型,血浆中VWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降 2N型,血浆中VWF多聚物分布正常，与因子VIII结合能力 明显下降,血管性血友病各型的发病率,(1992-1995) (1995-1999),1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6% 3型 20分钟 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3 (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% ,血浆中存在各种分子量的多聚物。,VWD临床表现特征,1. 自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表现为瘀点、淤斑、 鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少 见；重者可发生内脏出血。2. 可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。3. 不同的病理类型，出血程度不一致。4. 有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传 规律。,女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，13%月经过多妇女的病因为VWD。部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症 。 VWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。 20%-25%的VWD产妇可发生延迟性产后出血过多。,VWD实验室检查,1出血筛选检查 1.1 全血细胞计数 1.2 APTT/ PT 1.3 血浆纤维蛋白原测定 2 VWD诊断实验 2.1 血浆VWF 抗原测定（VWF:Ag） 2.2 血浆VWF 瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo） 2.3 血浆因子VIII凝血活性（FVIII:C）3 VWD分型诊断实验 3.1 血浆VWF多聚体分析 3.2 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA） 3.3 血浆VWF胶原结合试验（VWF:CB） 3.4 血浆VWF因子VIII结合活性（VWF:FVIIIB）,我院近年来已发现了150例VWD患者，（1型vWD 占62.6%），与同期诊断的血友病患者数相比约为0.8:1。,血浆VWF多聚物凝胶电泳图血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物,N 2B 2A,VWD治疗,VWD治疗原则是： 刺激血管内皮细胞释放VWF的药物； 替代治疗使用血源性或重组VWF制剂； 其他止血药物和促进伤口愈合药物。,1， 1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素（DDAVP）2， 选用血源性含VWF制剂或重组VWF制剂， 如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆 。3， 抗纤溶药物 6-氨基己酸和氨甲环酸（tranexamic acid） ， 局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶,血栓性血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)VWF裂解紊乱,如未及时抢救,病死率90%血浆置换治疗,病死率可20%妊娠可诱发本病。 近年来发现，TTP的发病与vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。,发病率: 约4/100万多见于成年人,尤以女性多见,中枢神经系统症状肾脏损害发热,VWF裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13),Metalloprotease,Disintegrin,Thrombospondin 1,A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats,在ADAMTS家族中该酶排于第13位,遗传性TTP： ADAMTS13基因突变。继发性TTP： 发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。获得性TTP： 产生抗ADAMTS13自身抗体。,The ADAMTS13 mutation discovered in JIH,诊断要点,1. 有微血管病性溶血的临床及实验室证据；2. 有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多；3. 有神经、精神异常；4. 有肾脏损害的表现；5. 发热。 典型者具备以上五连征。 具备前三项且能除外DIC等疾病时，应高度怀疑本 病，需与HUS、DIC、妊高症等鉴别。 我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定，有助于临床诊断。,TTP治疗,1. 治疗原则 本病较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血浆输注，重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法，以降低死亡率。2. 治疗方案 （1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。 （2）免疫抑制治疗：口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松。也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。 （3）静脉滴注免疫球蛋白：不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。 （4）脾切除：用于血浆置换无效或多次复发的病例。,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损伤,血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素： 纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放,血栓形成,血栓形成机制,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,内源性凝血途径 外源性凝血途径 共同凝血途径,接触激活,FXI,FXIa,FXIIa,HMWK,FIX,FIXa,组织因子,PL,FVIIa,TFPI,TFPI,Ca2+ PL,*FVIIIa,AT-III,FX,Ca2- PL,AT-III,FII,FIIa,Fg FM,FXIII,FXIIIa,cFb,Ca2+,Ca2+,AT-III,AT-III,二期止血(凝血过程)示意图,FXa,*FVa,* Pc, Ps,动脉血栓,定义 (病理生理学):在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓 临床后果: 累及多处动脉血管床 (如, PAD患者发生心梗和中风的危险性增高)导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因,动脉血栓: 病理过程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样硬化斑块,血栓与粥样斑块融合,稳定性斑块,动脉粥样硬化血栓形成*是 全世界的主导死因1,1. 世界卫生报告 2001. 日内瓦: WHO; 2001.,死亡率 (%),*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是WHO成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),血栓栓子,血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集,动脉血栓栓子的形成,抗血小板药物,药物 作用环节,第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用 Ticlopidine ,波立维 ADP活化抑制剂 临床应用第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用第三代 JAQ1, SZ118 GPVI受体抑制剂 动物实验 AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验 82D6A3, SZ123 “vWF-胶原” 抑制剂 动物实验,肾上腺素,胶原,凝血酶,ADP,花生四稀酸,血栓烷A2,GPIIb-IIIa受体,GPIIb-IIIa拮抗剂 (Reopro),第一、第二代抗血小板药物的作用机制,噻氯吡啶氯吡格雷,阿司匹林,SZ 1 GPIX Science in China 1986, Blood 1987SZ 2 GPIb Science in China 1986, Blood 1987SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 普莱 (PLAT)单抗 中华内科杂志 1987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 Chinese J of Hematology 1987 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1990,普莱单抗(PLAT,SZ-21)对CFRs的抑制作用,“十一五” 863计划生物和医药技术领域重大项目 疫苗与抗体工程 抗体临床研究项目(11项)1. 肿瘤抗体药物2. 心血管疾病抗体药物 抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗体 (2006AA02A247) 3. 自身免疫病抗体药物抗自身免疫病拮抗剂,抗血小板药物,药物 作用环节,第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用 Ticlopidine ,波立维 ADP活化抑制剂 临床应用第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用第三代 JAQ1, SZ118 GPVI受体抑制剂 动物实验 AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验 82D6A3, SZ123 “vWF-胶原” 抑制剂 动物实验,静脉血栓栓塞症,静脉血栓栓塞症定义： 由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷或存在获得性血栓形成危险因素引发静脉系统血栓栓塞性疾病。 静脉血栓栓塞症（VTE）形式表现，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。,DVT and PE= a unique thrombotic processVTE同一疾病,不同发病部位,不同阶段的不同表现,VTE的危险因素 遗传性,1） 抗凝血酶III 缺乏 7）凝血酶原20210A基因突变2）先天性异常纤维蛋白原血症 8）XII因子缺乏3）蛋白C缺乏 9）纤溶酶原缺乏4）蛋白S缺乏 10）纤溶酶原不良血症5）V因子Leiden突变 11）纤溶酶原激活物抑制 （活性蛋白C抵抗） 12）抗心脂抗体综合征6）高同型半胱氨酸血症,There are remarkable difference in inherited risk factors between Caucasian and Chinese VTE patients.,Anticoagulantdeficiency,Other/Unknown,Other/Unknown,Anticoagulantdeficiency,APC-R(Genetic defect?),FV LeidenProthrombin G20210A,In Chinese VTE,In Caucasian VTE,VTE的危险因素 继发性,创伤/骨折外科手术后脑卒中肾病综合征中心静脉插管吸烟妊娠/产褥期,急性心肌梗死恶性肿瘤肥胖长途航空或乘车旅行口服避孕药真性红细胞增多症高龄,遗传性易栓症,无症状,血栓事件,获得性易栓症,获得性易栓症,获得性易栓症,获得性易栓症,遗传性易栓症,获得性易栓症与遗传性易栓症的关系,获得性易栓症往往是遗传性易栓症患者血栓事件的诱发因素,几种获得性易栓症并存易发生血栓,VTE在中国并不少见,骨折创伤患者的DVT发生率：12.4% 1606例骨科住院患者DVT的总体发生率在20%以上。 PE其实如此多见Country/Region Extrapolated Incidence Population Estimated Used Pulmonary embolism in Aisa (Extrapolated Statistics)China 3,103,863 1,298,847,624India 2,545,205 1,065,070,6072Japan 304,288 127,333,0022Hong Kong 16,381 6,855,125,国内VTE的诊治实际情况,“多发而少见”: 高漏诊率, 高误诊率漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后, 多次复诊仍误诊 不规范诊治现象依然存在: 抗凝不足,溶栓过滥虽然较前已有明显改观未能积极开展预防,药物类型,给药途径,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险,治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用,注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需加用华法林,注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需加用华法林可能增加大出血风险,传统抗凝药物存在临床使用局限性,1930s,1980s,1940s,2000s,三种新口服抗凝药的特性和研究状态,利伐沙班RECORD III期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防,全球12,734名患者，每日一次利伐沙班10 mg与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计,全髋关节置换术利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依诺肝素 40 mg 每日一