糖尿病的治疗pt课件.ppt

糖尿病治疗,一、糖尿病药物治疗二、糖尿病慢性并发症的药物治疗三、糖尿病治疗新策略-手术治疗,3,一、糖尿病的药物治疗,4,2型糖尿病的发展过程,5,胰岛素抵抗与胰岛细胞功能紊乱,6,糖尿病药物治疗作用靶点,朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.1-2.,磺脲类相继问世一代、二代磺脲类双胍类-糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂瑞格列奈噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂那格列奈GLP-1类似物DPP-抑制剂,1957年,1990年,1997年,2000年,2006年,2007年,7,8,药理作用：主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖、增强机体对胰岛素的敏感性、加强外周组织(肌肉)对葡萄糖的摄取可以使HbA1c下降1%-2%有使体重下降的趋势可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展,9,副作用胃肠道不适低血糖：单独使用不导致低血糖，与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒,10,使用注意事项肾功能不全(血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术；酮症酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱-糖苷酶抑制的效果。,27,28,作用：主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1-1.5，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿适应症：2型糖尿病,29,副作用：体重增加和水肿：是常见副作用，与胰岛素联合使用时更加明显低血糖：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时风险增加近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险,30,注意事项及禁忌症：由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重，有缺血性心脏病者慎用或禁用在有心衰（纽约心衰分级II以上）的患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物,31,因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到了较严格的限制对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,32,GLP-1受体激动剂：艾塞那肽DPP-VI抑制剂：西格列汀长效胰岛素类似物：地特胰岛素,33,GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5-1.0%GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少,34,DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重,35,二肽基肽酶-抑制剂（DPP-抑制剂）,36,胰岛素,根据胰岛素的来源不同，可分三类：动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物。根据起效时间、峰值时间和作用持续时间，可将胰岛素分为：超短效：如赖脯胰岛（IA）短效：如普通胰岛素（RI）中效：如中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）长效：如精蛋白锌胰岛素（PZI）和甘精胰岛素预混胰岛素：通常是中效胰岛素和短效胰岛素按不同比例预先混合也有中效胰岛素和超短效胰岛素按不同比例预先混合,37,38,不同类型胰岛素及其类似物制剂的作用特点,常用强化治疗方案：基础胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素：中效或长效胰岛素制剂提供基础胰岛素（睡前和早晨注射中效胰岛素或每日注射12次长效胰岛素）餐时胰岛素：普通胰岛素或超短效胰岛素连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）：基础胰岛素和餐时胰岛素需要量约为1：1预混胰岛素一般不建议在1型糖尿病患者中使用。胰岛素需要量：若无其他的伴随疾病，每日约为0.31.0IU/kg有其他的伴随疾病时，如感染等，用量要相应增加儿童在生长发育时期需要量相对增加,39,40,1型糖尿病常用的胰岛素替代治疗方案,在T2DM病程早期，高血糖的糖毒性可抑制细胞的胰岛素分泌，可采用短期的胰岛素强化治疗随着病程的进展，大多数T2DM患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制口服降糖药与中效或长效胰岛素或预混胰岛素联合治疗每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）严重胰岛素抵抗时需要使用较大量的胰岛素为加强对血糖的控制或避免体重明显增加，可酌情联合应用增加胰岛素敏感性的药物或-糖苷酶抑制剂,41,原则与一般成人糖尿病相似控制标准应个体化、避免低血糖：老年人对低血糖耐受差，后果严重，治疗中重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖；血糖控制标准应遵循个体化原则，可略宽于一般人。选择口服降糖药时，应注意以下事项：老年人随年龄增长多器官功能减退，注意了解器官功能，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍；有心功不全者避免使用噻唑烷二酮类药物。避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖。可选择-糖酐酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂，根据血糖变化逐渐加量。,42,开始口服药治疗时，患者是否肥胖是主要的考虑因素，超重和肥胖者首选二甲双胍治疗。诊断时HbA1c9%者，可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素。多数使用胰岛素治疗者，待高血糖控制后，可转为口服药治疗。应积极根据血糖和HbA1c水平及时调整药物的剂量和种类，以期在诊断后的六个月内达到HbA1c的目标当血糖控制不佳，HbA1c在9-10%或更高的水平，应主要加强对FPG的控制并根据FPG调整用药；当FPG改善，HbA1c0.25g/l),糖尿病的治疗目的,预防并发症发生提高患者的生活质量,糖尿病慢性并发症的治疗,1.糖尿病性周围神经病变,糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病患者最常见的并发症，在糖尿病患者的发生率高达5080，近年来糖尿病发病率的不断升高，其发病也不断增长。临床上以下肢对称性肢体麻木，疼痛，蚁走感，烧热感，手套或袜套样感为主，甚至严重的可导致溃疡、坏疽，甚至截肢。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.1改善神经营养药物,小牛血清去蛋白注射液（奥德金IPOs）含多种生理性成分，即各种电解质以及寡糖、核酸衍生物、低分子多肽等有机物质。作用机制：肌醇磷酸寡糖，可以激活细胞膜上的I型葡萄糖载体(GLUT1)促进细胞外的葡萄糖进入细胞内，激活丙酮酸脱氢酶从而活化糖的有氧氧化通路，能促进细胞对氧和葡萄糖的摄取及利用，使局部病理性增高的乳酸和丙酮酸降低，纠正组织酸中毒，改善细胞能量状态，从而改善其功能和合成代谢。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.1改善神经营养药物,奥德金治疗组治疗前后，自发肢痛和麻木明显改善，统计学中是有显著性意义的（P0.01）感觉减退和发冷改善明显，相差有统计学意义（P0.05）；右肱二头肌反射改善在统计学中有意义（P0.05）；,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,前列地尔脂微球载体制剂（lipo-PGE1，曼新妥）是将前列地尔封入直径为0.2um的脂微球中，利用脂微球载体特性，将药物运送到病变部位实现靶向治疗的特性。从而发挥前列地尔扩张血管、抑制血小板聚集、改善红细胞变形能力和抑制氧自由基、保护血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞的增殖，防止动脉硬化等药理作用。并且由于脂微球的包裹，减少前列地尔在肺部的灭活，降低了药物对血管壁的刺激作用，大大降低了药物的不良反应。,药物：前列地尔,载体：脂微球,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,症状转归1-3天：冷感改善，静息痛改善7天：皮肤颜色改善15天：溃疡处新生肉芽组织30天：溃疡明显缩小，麻木感明显改善4060天：溃疡基本痊愈，袜套感基本消失,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,前列地尔治疗糖尿病肾病的研究中观察到，同时期的糖尿病肾病患者均有降低肌酐和尿蛋白的作用，其中早期糖肾组蛋白尿下降47%，中期组蛋白尿下降42%，晚期组蛋白尿下降20%。并且用药后6个月随访尿蛋白无明显回升。多项研究得出，前列地尔可有效改善肾血流量，降低肌酐，降低尿蛋白排泄量。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,#,*,#,*,对照组,前列地尔组,前列地尔组与对照组比较：*p0.05,*p0.01;前列地尔组治疗前后自身比较#p0.05,#p0.01.,尿蛋白下降48%,早期糖肾组总体疗效,前列地尔对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响天津医科大学代谢病医院糖尿病内分泌科张喆于德民,尿总蛋白UP(g/24h),尿蛋白UAb(mg/24h),糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,#,*,#,*,前列地尔组与对照组比较：*p0.05,*p0.01;前列地尔组治疗前后自身比较#p0.05,#p0.01.,尿蛋白下降42%,对照组,前列地尔组,中期糖肾组总体疗效,前列地尔对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响天津医科大学代谢病医院糖尿病内分泌科张喆于德民,尿总蛋白UP(g/24h),尿蛋白UAb(mg/24h),糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,*,#,前列地尔组与对照组比较：*p0.05,*p0.01;前列地尔组治疗前后自身比较#p0.05,#p0.01.,尿蛋白下降20%,对照组,前列地尔组,晚期糖肾组总体疗效,前列地尔对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响天津医科大学代谢病医院糖尿病内分泌科张喆于德民,尿总蛋白UP(g/24h),尿蛋白UAb(mg/24h),糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,诺新康丹参酮A磺酸钠注射液，呈水溶性，特点吸收迅速起效快，为抗缺血及再灌注损伤。药物特点：体现在血液方面（改善血流变学、抑制血栓形成）血管方面（增加缺血区供血、抗动脉粥样硬化）和组织方面（保护组织及血管内膜，抗再灌注损伤）。且在体内基本无蓄积，并无严重不良反应发生。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,临床研究，丹参酮A磺酸钠注射液联合甲钴胺治疗后，症状改善较单独使用甲钴胺总有效率提高23%，达到84%，麻木、疼痛及其他异常感觉总有效率分别达到86%、85%、83%；其中血液流变血指标明显改善，降低血液粘稠度，改善微循环，提高神经传导速度。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.2改善神经微循环药物,丹参酮A磺酸钠联合洛汀新治疗糖尿病肾病的研究结果：对早期DN降低尿微量白蛋白的作用较单独用药效果更加显著，且在治疗过程中无明显不良反应，故联合用药治疗早期DN安全、有效。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.3控制疼痛的药物,恩再适的药理作用神经修复作用镇痛作用改善冷感、麻木等神经症状免疫调节作用,糖尿病慢性并发症的治疗,1.3控制疼痛的药物,结果1恩再适有效治疗神经痛,糖尿病慢性并发症的治疗,1.3控制疼痛的药物,结果2恩再适治疗神经症状（包括：感觉减退、感觉过敏、麻木感、冷感、无力感）,糖尿病慢性并发症的治疗,1.3控制疼痛的药物,结果3恩再适治疗麻木、冷感等神经症状恩再适具有改变下丘脑神经元异常放电的作用，而此种异常被认为是导致异常知觉的原因。,糖尿病慢性并发症的治疗,1.4神经生长因子,神经生长因子促进周围神经再生机制,糖尿病慢性并发症的治疗,1.4神经生长因子,神经生长因子(金路捷)治疗糖尿病多发性神经病随机双盲研究,采用双盲随机对照研究，48例DPN病人随机分为两组NGF组24例，给予NGF12周后，患者MDNS和自觉感觉障碍有效率分别为73.83和83.33，明显高于安慰剂组。治疗结束后4及12周，其有效率仍显著高于对照组。治疗期间未发现严重不良反应证明NGF(金路捷)治疗DPN有效且安全。,中国临床神经科学2003年第11卷第1期,糖尿病慢性并发症的治疗,2糖尿病性视网膜病变,川芎嗪作用机制（1）有效抑制组织缺血时血小板聚集与激活，抑制血栓素A2（TXA2），促进前列腺素I2（PGI2）合成，使循环中TXA2/PGI2保持平衡；（2）降低全血和血浆粘度以及红细胞压积，减少血浆纤维素原的产生；（3）降低血浆脂质过氧化物（LPD），加速血氧自由基的清除；（4）抑制醛糖还原酶的活性。治疗糖尿病视网膜病变疗效较好，可从根本上解除眼底瘀血，消除视网膜的渗出，促进水肿的吸收。,糖尿病慢性并发症的治疗,3糖尿病肾病(DN),1.ACEI和ARBACEI和ARB可作为治疗DN的首选药物，不仅可以逆转DN最初的肾小球高滤过状态，且可降低患者的微量白蛋白尿。2.钙离子拮抗剂不同的钙拮抗剂对DN患者蛋白的影响不同。二氢吡啶类以扩张人球小动脉为主，增加肾小球内压，如硝苯地平。非二氢吡啶类可降低肾小球内压，改善肾小球通透性，减少蛋白尿，如维拉帕米和地尔硫革。,糖尿病慢性并发症的治疗,3糖尿病肾病(DN),3.他汀类药物研究报道他汀类药物可有效降低尿微量白蛋白。氟伐他汀可通过减少转化生长因子B表达来降低肾结缔组织生长因子mRNA表达和型胶原的合成，改善单侧输尿管梗阻引起的肾小管上皮细胞增生。4.噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物改善糖代谢的同时还能降低尿蛋白的排泄、抑制。肾小球系膜细胞的增殖、延缓肾小球硬化的发生和发展。,糖尿病慢性并发症的治疗,3糖尿病肾病(DN),5.生长抑素生长抑素可间接降低胰岛素样生长因子及生长激素浓度，阻断-肾小球增生和硬化过程，从而阻止DN的发生。6.糖基化终末产物抑制剂晚期糖基化终末产物AGEs的生成蓄积、蛋白质交联和特殊受体介导的肾脏细胞反应与DN的发生有关。氨基胍可抑制AGEs形成及阻断AGEs之间的交联作用。目前匹马吉定在美国已进入期临床实验，可使I型糖尿病患者尿蛋白排泄减少，肾小球滤过率下降。,糖尿病慢性并发症的治疗,结束语,综上所述，除了要严格控制血糖外，还要对糖尿病并发症采取对症治疗。随着新药的开发和老药新药理作用的发现，预计不久在糖尿病慢性并发症的防治药物开发上会有更新的突破。,糖尿病治疗新策略-手术治疗,糖尿病严重威胁人类健康,Source:WHOandIDF,流行性日益加剧,2000,2030,死亡3+million,截肢1+million,肾衰500,000+,失明300,000+,医疗开支USD150+billion,糖尿病每年给全世界带来的影响,全球糖尿病患者（百万）,Anoldconcept.,胃次全切除术改善糖尿病病人的血糖早在1955年就由Friedman报道，这个发现直到30多年后才引起大家的关注,Surgery,GynecologyFebruary1955,1992年，Pories等发表了一篇里程碑式的文章，首次向传统看法提出挑战，题目即为“2型糖尿病是外科疾病吗?”,PoriesWJ,MacDonaldKG,FlickingerEG,etal.Istypediabetesmellitus(NIDDM)asurgicaldiseaseJ.AnnSurg,1992,215(6),633642,该篇回顾515例行胃旁路手术的患者，288例有糖尿病或糖耐量异常，术后仅30例仍有糖尿病(其中20例明显改善),PoriesWJ,MacDonaldKG,FlickingerEG,etal.Istypediabetesmellitus(NIDDM)asurgicaldiseaseJ.AnnSurg,1992,215(6),633642,2004年，另一篇非常有影响力的文章发表于JAMA,BuchwaldH,AvidorY,BraunwaldE,etal.Bariatricsurgery:asystematicreviewandmetaanalysisJ.JAMA,2004,292(14):17241737.,该篇系统分析了136篇22094例患者行胃绑带、GBD（胆胰旷置术胃成形）、BPD（十二指肠转位术）和其他术式的资料，结果发现，2型糖尿病76.8%恢复正常，86%显著改善,BuchwaldH,AvidorY,BraunwaldE,etal.Bariatricsurgery:asystematicreviewandmetaanalysisJ.JAMA,2004,292(14):17241737.,国内进展,2005年北京武警总医院,1995,2004,2007,尽管有越来越多的证据表明手术对糖尿病有效，但是我们仍然有很多的疑问,目前的文献研究越来越多,我们的疑问之一,手术治疗糖尿病长期疗效是否确定？只是短暂的效果or长期有益？疗效如何评价，能摆脱药物治疗吗？对最终死亡率有无差异？,糖尿病手术疗效评估标准,远期目标正常的血糖水平HbA1c7%停止一切降糖药物治疗降低糖尿病相关并发症的发生率,减少死亡率,随访48月，血糖下降稳定,n=515,PoriesWJ,MacDonaldKG,FlickingerEG,etal.Istypediabetesmellitus(NIDDM)asurgicaldiseaseJ.AnnSurg,1992,215(6),633642,我们的问题之二,外科手术控制血糖的机理？是否仅仅是减重手术后的一个有益的副作用？具体可能的机制是什么？,对于非肥胖人群的研究，仍有较好降血糖作用,DePaula等对39例BMI35kg/m2(平均30.1)的T2DM患者实施了腹腔镜SG联合IT，平均随访7个月，结果显示86.9%的患者获得了满意的血糖控制，13.1%的患者明显改善,文献研究之一,Depaula等对69例BMI为2129kg/m2的T2DM患者实施了腹腔镜下节段回肠插入近端十二指肠联合袖状胃切除手术，平均随访21.7个月，95.7%的患者获得了满意的血糖控制,对于非肥胖人群的研究，仍有较好降血糖作用,文献研究之二,RESOLUTIONDIABETES82.9%IGT98.7%TIMINGOFIMPROVEMENT6daysTIMINGOFRESOLUTION3months,2型糖尿病在术后6天即缓解或改善，且出现在任何明显的体重减轻之前，所以，体重减轻并非胃旁路手术控制糖尿病的机制,文献研究之三,通过手术和控制饮食使之减轻相同体重，比较后发现手术组降糖效果比减重组明显，说明必然存在其他机制。,文献研究之四,2型糖尿病发病机制,1998,AnnalsofSurgery,2001,WorldJSurg,近年来的研究发现，T2DM的发生与胃肠激素有很密切的联系，甚至有人提出，T2DM可能是种胃肠疾病,2型糖尿病很可能是肠内降糖素与抗降糖因子不平衡导致,2型糖尿病发病机制,目前为止发现的胃肠激素达40余种,代谢手术可能影响血糖的机制,胃肠激素可能影响与控制着血糖相关的多个通路通过改变胃肠通路，改变食物通道，影响胃肠激素分泌目前研究，多强调胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)在细胞功能和生长中的作用,MasonE.ObesSurg200515,459-461,肠一胰岛轴机制1十二指肠空肠的作用（近端机制）目前支持率较高的作用机制还是肠-胰岛轴改变引起的近端空肠释放的抑胃肽(GIP)的减少，从而导致胰岛素抵抗的消失或胰岛素敏感性的提高,代谢手术可能影响血糖的机制,98,2型糖尿病患者常有较高的GIP释放水平，从而造成胰岛素抵抗，引起血糖水平增加减重手术（如旁路手术）术后，减少或停止的对近端小肠的刺激，从而减少了K细胞释放GIP，从而解除了胰岛素的抵抗，因此2型糖尿病获得了长期的治愈,代谢手术可能影响血糖的机制,MasonE.ObesSurg200515,459-461,99,2远端