医学科普·疾病知识文库：肝肺综合征

医学科普疾病知识文库： 肝肺综合征肝肺综合征 人类的疾病有很多，为便于大家了解掌握， 本文收集整理了疾病 肝肺综合征的相关资料 以供大家参阅。 由于部分内容人类 尚未掌握或其他原因暂缺，敬请谅解。 肝肺综合征肝肺综合征 别名：别名：肝肺综合症 简介：简介：肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是由各种急慢性肝 病并发的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症。实质上是 原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征。 部位：部位：腹部 科室：科室：消化内科 症状：症状：肝气犯肺 脾肿大 肝肿大 肝气犯肺 脾肿大 肝肿大 呼吸 异常 杵状指（趾） 心悸 肺受累 相关疾病：相关疾病：肺水肿 胸腔积液 肺动脉高压 非特异性间质肺炎 阻塞 性肺气肿 病因：病因：肝肺综合征原因_由什么原因引起肝肺综合征 (一)发病原因 引发低氧血症的肝病病因：各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常 和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化病人，特别是隐源 性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。也可见 于慢性肝炎、急性重型肝炎、胆汁淤滞、-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson 病、酪氨酸血症以及非肝硬化门静脉高压如特发性门静脉高压、血吸虫 性肝硬化等，肝外门静脉阻塞也可并发动脉低氧血症，对这些病人的观 察提示门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素。2000年Binay等研 究发现伴有高动力循环的进展性肝功能衰竭最可能发生肝肺综合征，并 未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。 (二)发病机制 1.病理生理 肝肺综合征的实质是肝病时发生的肺内血管扩张和动 脉血氧合作用异常所致的低氧血症。动脉性低氧血症是由于血液流经肺 脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经 肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患，因此红细 胞可能通过的异常途径有：经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡;在 纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉，从而绕过了肺 脏循环;通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。肺泡 毛细血管扩张对低氧血症的形成可能更为重要。现有研究资料显示肝肺 综合征的发生至少与全身高动力状态、门静脉高压症、肝性脑病、肝肾 综合征及肺动脉高压有关。故其发生的原因也是全身代谢及血流动力学 紊乱造成的，同时又参与了全身代谢和血流动力学紊乱的形成，具有重 要的病理生理意义。 (1)肝肺综合征的基本病理改变为肺血管扩张，表现为： 大量前毛细血管扩张。 肺基底部动-静脉交通支形成与开放。 胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。 在尸体解剖中人们发现肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改变 是广泛的肺内血管扩张和动静脉交通支。有人通过血管塑形发现上述病 理改变及肺底部胸膜血管扩张或胸膜下蜘蛛痣的形成。国内顾长海教授 于1997年将这些病理改变概括为：肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张;整个 肺下叶可见直径为6080m的薄壁血管;邻近肺泡气体面前毛细血管水 平的肺部血管床广泛扩张;肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达 160m。电镜显示：肺毛细血管和肺小动脉壁增厚，小静脉基底层也增 厚。 (2)影响肺内血管扩张的因素：肺内血管扩张的机制目前尚未完全阐 明，其可能的影响因素有： 扩血管物质活性增加：各种急慢性肝病肝细胞功能衰竭、代谢紊 乱，特别是对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的侧支血管直 接进入体循环，造成全身血流动力学的紊乱，血液循环中血管扩张物质 含量升高，如同门静脉高压症患者内脏充血一样，作用于肺内血管造成 肺血管扩张、肺脏充血。引起血管扩张的物质如：高血糖素、前列腺 素、血管活性肠肽、一氧化氮、血管舒缓素、缓激肽及其内毒素等。 缩血管物质减少或肺内血管床对内源性血管收缩物质的敏感性下 降：如去甲肾上腺素、内皮素、心钠素、血管升压素、5-羟色胺、酪氨 酸等，这些物质的含量并非绝对减少，有可能是其作用敏感性降低。致 使原关闭的无功能性毛细血管前交通支开放，以及本属正常的低氧性肺 血管收缩功能发生障碍，仅为正常的75%。 神经因素：肝硬化患者体内交感神经张力亢进，但形成门静脉高 压症后则体内交感神经功能受损，可能发挥重要作用，门脉高压动物常 表现出异常的加压反应，血管对去甲肾上腺素的敏感性降低，造成心输 出量增加，肺内血管容积也扩张，肺内高血流动力状态也是全身高动力 状态的一种表现。 肺内血管对缺氧的反应性降低：近年来通过惰性气体弥散试验发 现有2枚蜘蛛痣以上的肝硬化患者，不仅表现肝脏功能受损，其全身血 管及肺内血管阻力也降低，血管对缺氧的反应性也降低，肺内血管扩 张。但也有人应用肺血管造影虽然发现动脉末梢的血管扩张，但对给氧 的反应几乎是正常的，不支持这一观点。 肺内血管生成或发育异常，也可能是肝肺综合征形成的因素之 一。 目前为止，对于肝肺综合征引起肺内血管扩张的机理尚不清楚。但 由于肺内血管活性物质的长期作用可引起细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和 (或)环磷酸鸟苷(cGMP)显著升高，导致缺氧性肺血管舒缩功能失调、肺 动脉扩张，可能是本病发生的重要原因，也可能是全身高动力循环的肺 部表现。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，毛细血管周围与肺泡 接触的部分血液仍可进行气体交换，而中心部位的血液却因与肺泡之间 的弥散距离增大而致气体交换不充分，引起动脉氧合不足，出现一系列 低氧血症表现。 2.发病机制 迄今为止关于本病的发病机制尚未阐明。鉴于上述病理 生理学变化及当前的研究认为：本病的发病可能为通气不足、弥散障 碍、通气/血流比例失调、氧合血红蛋白亲和力下降等因素或综合因素共 同作用的结果。 (1)通气不足：正常情况下，各种原因造成通气不足，吸入肺泡内的 氧气不足，血氧交换减少，均可造成低氧血症，如慢性支气管炎、气管 异物、肺不张以及呼吸肌麻痹等。而在慢性肝病、肝硬化患者是否存在 通气不足尚有争论。 1982年Fujiwara研究了22例肝硬化失代偿期患者的肺功能，发现患 者肺活量(VC)、功能残气量(FRC)及呼吸储备容积(EVR)均明显减少，而 R/T轻度升高，且没有1s用力呼气容积(FEV1)的变化，认为肝硬化患者 肺间质水肿造成肺组织的机械性受压，通气功能不足是其肺功能受损的 主要原因。后来Edison等也对21例肝硬化失代偿期患者的肺功能进行了 研究，发现其肺活量、最大通气量(MVV)、功能残气量、肺总量、R/T 均明显降低，认为肝硬化患者存在明显的阻塞性及限制性通气不足。是 由于患者并发腹水时，腹内压增加，膈肌上升，胸腔容积减少及压力增 强等压迫肺组织、肺不张造成的。而1s用力呼气容积下降则是由于肺间 质水肿和血管扩张压迫小气管，呼气早期关闭所致。理论上讲上述因素 均可导致通气不足，是引起本症的因素之一。这也由给伴有胸腔积液的 肝硬化患者抽取胸腔积液，肺不张部分恢复后其动脉血氧分压明显上 升，CO2分压下降所证实。当然肝硬化伴有胸腹水、肺部继发感染、肺 水肿以及循环系统疾患者，其肺组织通气明显不足均可造成低氧血症。 相反，也有人认为并非由于通气不足造成低氧血症，这是因为肝硬 化患者表现为动脉血氧分压下降时，而不伴有高CO2血症，这也可能是 由于低氧血症时患者过度通气可部分代偿造成动脉血CO2分压不仅不升 高，反而出现PaCO2下降，甚至出现呼吸性碱中毒。不仅如此，在部分 没有肝功能失代偿的肝硬化患者也可伴有动脉低氧血症。甚至有人发现 肝硬化代偿期患者的肺功能试验均正常。因此，目前多数学者认为通气 不足并非肝硬化病人低氧血症的主要原因。 (2)弥散障碍：肝肺综合征患者应用惰性气体排除技术确实证明了氧 的弥散存在着障碍。这是由于肝肺综合征的基本病理改变肺血管扩 张所决定的。通过肺血管造影也显示肺内有细微蜘蛛样到明显海绵状弥 漫性血管扩张。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，血管中心部位 的血流与肺泡之间弥散距离增大，妨碍了肺泡内气体进入肺毛细血管， 影响气体交换引起的。有研究发现肝硬化患者的低氧血症常在运动时出 现或加重，认为患者存在肺内O2的弥散障碍或受限。Agusti等研究了肝 硬化患者运动时的肺血流动力学和气体交换，发现患者运动PaO2明显下 降，而PaCO2仅轻度下降，认为这种血气变化完全可以用肺外因素解 释。事实上，肝硬化患者确实存在着影响O2弥散的因素，但仍不足以解 释其发生的明显低氧血症。肝肺综合征患者虽有动脉末梢血管扩张，在 吸入正常空气时其动脉血氧分压可以下降，但在给予纯氧吸入时，其动 脉血氧分压可以明显升高。进一步证明了虽然弥散障碍确实存在，在本 病的形成中起一定的作用，但并非重要作用。 (3)通气/血流比例失调：进行气体交换是肺组织最主要的生物功 能。这种气体交换必须在适宜的通气/血流比值的情况下才能充分完成， 正常情况(正常成人静息状态)下，生理上最适宜的通气/血流比值为0.8。 任何原因导致的比值变化，均可影响气体交换，发生低氧血症。肝肺综 合征患者导致通气/血流比例失调的原因主要是肺内血管扩张及动静脉分 流。 肺内血管扩张：肺内血管扩张已经病理、血管造影等证实。由于 肺内血管扩张，不仅造成了气体弥散障碍，而且由于空气中的氧分子不 能弥散至扩张的血管中央进行气体交换，引起通气/血流比例下降，肺动 脉血氧分压下降。这种通气/血流比例的下降加之反应性心排血量增加使 通过毛细血管网的血流时间缩短，氧合不充分。过度换气可以部分提高 患者的PaO2。如此时增加肺泡内氧分压，氧分子可部分地到达扩张的血 管中央，使动脉血氧分压上升。故有人称此现象为弥散-灌注障碍或肺内 动-静脉功能性分流。而并非真正的肺内分流。Krowka观察了一组肝肺 综合征患者，88%出现直立位缺氧。认为是由于重力的作用，这种血管 扩张造成血流增加主要出现在中、下肺区，直立位时低氧血症更明显。 动-静脉分流：肝硬化时可并发肺内动-静脉瘘和胸膜蜘蛛痣，均 可使肺动脉血流未经气体交换，直接分流入肺静脉，致病人可有明显的 低氧血症，这种低氧血症不能被吸氧纠正，是为真正的肺内分流。通过 肺组织病理学、血管造影、二维对比超声心动图等检查均已证实。目前 认为应用肺血管铸型仍是确定动-静脉分流的最直接证据。肺内动-静脉 瘘最初是由Rydell和Hottbauer首次应用醋酸乙烯注入1例11岁肝肺综合征 死者的右肺血管发现有范围广泛、数目众多的动-静脉交通支。以后国内 外学者有众多相关报告。这是由于这种动-静脉交通支如同门体侧支循环 一样，是本来存在的而在正常情况下处于关闭状态。但在病理情况下， 由于神经、体液等众多因素的影响而重新开放的结果。这种肺内动-静脉 分流是引起通气/血流比例失常造成气体交换不足的主要原因。而胸膜蜘 蛛痣由于分流量较少，虽然也能引起动-静脉分流，但一般不足以引起明 显的低氧血症。另外近年来许多研究还发现部分肝硬化患者还存在少量 的门-肺静脉分流，血流也未经过肺泡气体交换直接进入体循环，也可引 起通气/血流比例失常，引起气体交换不足。由于这种分流一般较小，不 足以产生较严重的低氧血症，故非重要因素。 气道关闭：1971年Ruff等证明肝硬化患者闭合气量(CV)和闭合气 总量(CC)明显增加，陷闭在下肺野的气体增多，导致该处的通气/血流比 例极低，认为是由于气道关闭、通气量减少引起的。1984年Furukawa等 测定了105例肝硬化患者的肺功能并未发现异常，但多数患者有流量-容 积异常，同时闭合气量明显增加，提示气道提前关闭，通气/血流比例下 降，也可能是引起低氧血症的重要原因。 氧和血红蛋白亲和力降低：一组报道发现15例肝硬化(多为酒精性 肝硬化)患者有轻度全身性血管或肺血管扩张，PaO2正常，轻度低碳酸 血症，氧合血红蛋白解离曲线轻度右移，一氧化碳弥散量正常，轻度通 气/血流比例失调。说明病人由于血红蛋白和氧的亲和力降低出现氧的解 离曲线右移，可能是由于红细胞内2，3-二磷酸甘油酯的浓度增加引起 的，但在低氧血症的发生中并非重要因素。 综上所述，引起低氧血症的因素很多，但任何一种因素均难以完全 解释本病的发生机理，由于患者的基本病理改变为肺内血管扩张及动-静 脉交通支开放，结合近年来的研究结果提示肺泡和肺毛细血管氧的弥散 障碍与通气/血流比例失调可能同时存在，是本病发生低氧血症的主要原 因，其他因素可能加重了缺氧，是次要因素，故认为可能是上述综合因 素共同作用的结果。 症状病史：症状病史：肝肺综合征症状_肝肺综合征有什么症状 由于肝肺综合征是由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不 足所构成的三联征，故其临床表现以原发肝病及肺部病变为主要临床特 点。 1.原发肝病的临床表现 各种肝病均可发生肝肺综合征，但以慢性 肝病最为常见，尤其是各种原因引起的肝硬化如隐源性肝硬化、酒精性 肝硬化、肝炎肝硬化、坏死后肝硬化及胆汁性肝硬化等。多数病人(约占 80%)以各种肝病的临床表现而就诊，而此时尚缺乏呼吸系统症状。其各 种肝病的临床表现由于病因、病程及肝细胞功能损害程度及并发症不同 而又有很大差别，其中最常见的临床表现有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾 大、腹水、消化道出血、肝功能异常等，但与肝肺综合征之间并无明显 相关性。部分临床上肝病相当稳定的患者也可出现肺功能进行性减退的 临床表现。有资料显示如在慢性肝病、肝硬化患者出现蜘蛛痣则提示可 能有肺血管床的异常改变。甚至有人认为具有蜘蛛痣体征者，全身及肺 血管扩张明显，气体交换障碍严重，提示其可能为肺血管扩张的表皮标 记。 2.肺功能障碍的临床表现 由于本病患者无原发性心肺疾病。多数 (80%90%)患者是在各种肝病的基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发 绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸(platypnea)等。其 中，进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，Binay等认为发绀 是惟一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本征最具特征性的表 现。肺部检查一般无明显阳性体征。少数患者(约16%20%)可在无各种 肝病的临床表现时以运动性呼吸困难为主诉就诊，临床应予以重视，以 防误诊。国内高志等曾报道2例肝肺综合征患者以发绀、活动后心慌、 气短为主诉就诊的病例，发现同时伴有肝硬化临床表现(如肝掌、蜘蛛 痣、肝脾肿大、腹水)，利于本病诊断。如肝病患者同时合并其他肺部疾 患(如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等)可与肝肺综合征同时并存，则 可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。有资料研究表明：肝肺综合征 患者从最初出现呼吸困难到明确诊断平均需要27年的时间，也有约 18%的患者在肝病诊断明确时即已出现呼吸困难。 (1)直立性缺氧(orthodeoxidation)：患者由仰卧位改为站立位时PaO2 降低10%。 (2)仰卧呼吸(platypnea)：患者由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸 闷、气短症状，患者回复仰卧位状态上述症状改善。据Krowka报道，约 80%90%的肝肺综合征出现上述两项表现，是由于肝肺综合征患者肺 部血管扩张主要分布于中、下肺野，当患者从仰卧位到站立位时，在重 力的作用下，中下肺血流增加，加重了低氧血症引起的。虽然上述两项 表现不是肝肺综合征所特有，但提示了患者肺内血管系统有明显异常。 如各种肝病患者出现上述两项表现，应行进一步检查以便确认。 目前HPS的诊断还没有统一标准。诊断应以临床表现为基础，加以 肺血管扩张的影像学证据进行诊断。 1.Rodriguer-Roisin等于1992年提出了HPS的诊断标准 (1)有慢性肝病存在，可无严重的肝功能不全。 (2)无心肺疾病，胸部X线检查正常或伴有肺基底部结节状阴影。 (3)肺气体交换异常，肺泡-动脉氧梯度增加(20kPa)。可有低氧血 症。 (4)造影剂增强的二维超声心动图和(或)肺灌注扫描、肺血管造影证 明存在肺血管扩张和(或)肺内血管短路。直立性缺氧、气短等临床表现 是重要参考指标。 2.Chang SW等于1996年提出本病的诊断标准为 (1)肝功能不全。 (2)低氧血症，卧位休息呼吸空气时的肺泡气-动脉血氧分压差P(A- a)O22.67kPa或立位性缺氧。 (3)肺内血管扩张。 3.Krowka等于1997年认为当患者有门静脉高压、蜘蛛痣及杵状指 时，强烈提示本病之诊断，需行相关检查以便确诊。诊断的标准为： (1)99mTc-MAA扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检 查等证实存在肺内毛细血管扩张， (2)存在慢性肝脏疾病和低氧血症PaO21.33kPa(10mmHg)。其余4例无 明确疗效。但在动物实验和慢性阻塞性肺疾患者中应用认为可改善通气/ 血流比例。 (2)生长抑素及其类似物：该类药物能阻断神经肽对肺血管的扩张作 用，并可抑制高血糖素的产生。Salem等曾报道了一例应用奥曲肽 (Octreotide)可使肝硬化并严重低氧血症患者PaO2迅速改善，并成功地进 行了肝移植。但Krowka及Schwarty等的研究表明该类药物对肝肺综合征 患者治疗效果并不明显。理论上讲，该药可阻断神经肽对肺血管的扩张 作用，也有资料显示奥曲肽可阻断类癌转移综合征的症状。其临床疗效 尚需进一步研究证实。Song等发现用长效阿司匹林治疗也有一定疗效。 (3)前列腺素抑制药：可抑制肺内前列腺素E2a的合成，减轻后者对 肺血管床的扩张作用，提高肺损伤动物的动脉血氧合作用。Shijo等应用 吲哚美辛治疗肝肺综合征患者，可使PaO2上升，肺泡-动脉氧压差下 降。需临床进一步研究应用证实。 (4)环磷酰胺和糖皮质激素：Cadranel等报道了1例非肝硬化性肝细胞 衰竭患者用环磷酰胺和泼尼松治疗12个月成功地改善了患者的低氧血 症。可能对慢性肝病免疫功能异常引起的肺部病变治疗有效。 (5)麻黄碱雾化吸入：国内张黎明等应用雾化吸入盐酸麻黄碱治疗肝 肺综合征12例，初步疗效明显，其机理为麻黄碱可兴奋肺血管受体， 造成支气管黏膜及肺毛细血管收缩，减轻支气管黏膜水肿，使肺内扩张 的血管收缩，减少肺内分流，同时兴奋支气管2受体，扩张支气管，改 善通气/血流比值，减轻缺氧。值得深入研究。 (6)其他：拟交感神经药物(异丙肾上腺素)、-受体阻断药(普萘洛尔) 等均有改善肝肺综合征患者症状的报道。血管内皮素、雌激素抑制药 (Tamoxifen)等从理论上讲可减轻肝硬化病人皮肤蜘蛛痣及肺内血管扩 张，改善呼吸系统症状，但仍需进一步研究。目前研究较多的是NO， 有报道指出应用NO合成抑制药可以增加肺血管阻力。Alexander等应用 NO治疗肝移植后的重度低氧血症，取得了良好效果。Durand等也报道通 过吸入NO使一名HPS儿童患者得到治愈，其机制及临床疗效尚待进一步 研究证实。 3.肺动脉栓塞治疗 1987年Felt等首次应用弹簧圈栓塞治疗肝肺综合 征患者PaO2上升，症状显著改善。Krowka等也对肝移植术后仍有低氧血 症的患者进行肺栓塞治疗，结果PaO2明显提高。一般认为对于肺血管造 影正常或有海绵状血管影像的肝肾综合征患者在肝移植术后肺血管扩张 可消失;对于肺血管造影属弥漫性肺血管扩张表现者，因其病变广泛、疗 效差，上述两项多不采用此类栓塞治疗，仅对于孤立的、较严重的肺血 管扩张或动-静脉交通支采用局部肺血管栓塞疗法，可获得较好疗效。 4.肝移植 有关肝肺综合征采用肝移植治疗的报道正逐年增加，有认 为肝移植可以治愈低氧血症，改善症状，也有认为肝移植可加重术后低 氧血症，增加病死率，实际上是肝移植手术选择的适应证不同造成的。 目前认为肝移植仍然可能是治疗肝肺综合征的根本措施。过去认为严重 的低氧血症是肝移植的绝对禁忌证，近年来的研究认为对于肺泡气体弥 散功能较好，吸入纯氧有较好反应，能在麻醉过程中安全进行氧合的患 者应首选肝移植治疗。新近报道进一步证实肝移植后低氧血症可以治 愈。Krowka等通过文献回顾及个案报道分析认为可将HPS合并的进行性 低氧血症作为肝移植的适应证。肝移植后的暂时性低氧血症可通过应用 NO及采用仰卧垂头位和交替侧卧位来纠正。而对于吸入纯氧无反应， 肺血管造影显示有直接肺动-静脉交通支、临床缺氧严重的肝肺综合征患 者行肝移植术后其缺氧状态也不易改善，疗效有限，甚至增加术中、术 后的危险性，则不宜行肝移植治疗。 5.经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) HPS的基本病理改变是肺血管异 常扩张。肺血管扩张与门静脉压力升高所致的神经、体液因素有关。因 此，降低门静脉压力，可改善肺内分流，减少神经和体液因素对肺血管 的扩