精神分裂症的非抗精神病药物治疗.ppt

1,精神分裂症的非抗精神病药物治疗周东丰,2,基本病理机制假说,神经发育异常神经传递异常神经退行性变,3,c,神经传递异常的表现DOPAMINEPATHWAYS,4,精神分裂症的治疗机制,经典抗精神病药物纯D2受体阻断剂SDADA2/5TH2受体阻断剂多受体机制药物DA稳定剂,5,发育异常,遗传和环境相互作用遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大,6,发育异常的表现,选择异常迁移异常突触连接异常,7,8,9,normalDNA,normalDNA,10,正确连线,11,abnormalDNA,abnormalDNA,12,错误连线,13,神经退行性变,凋亡和坏死,14,toomuchneurotrans-mission.,canleadtodendriticdeath,15,“pruning”outofcontrol,Adiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”,16,神经退行性变细胞死亡,GABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放先天因素和后天因素导致免疫过度激活神经过度兴奋的毒性作用钙离子大量内流自由基大量生成细胞死亡,17,overexcitationduetoglutamate,18,excesscalciumactivatesenzyme,19,enzymeproducesfreeradical,theendisnear,20,freeradicalsbegindestroyingthecell,21,finally,freeradicalsdestroythecell,22,apoptosis/necrosis,100%,50%,0,15,20,40,60,23,精神分裂症治疗,药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变针对退行性变的非抗精神病药物治疗免疫调节剂自由基俘获剂或清除剂非药物治疗,24,25,迄今为止尚不清楚两个主要假说多巴胺增敏神经退行性变,TD的病理机制,26,多巴胺增敏假说,TD是继发于大脑对神经阻滞剂的反应DA突触后受体被上调，即为增敏DA过度激活在临床上表现为TD,27,多巴胺增敏假说的局限性,服用神经阻滞剂患者中只有部分发生TD在减停神经阻滞剂后TD反而加重现有针对DA增敏的治疗不能改善TD症状,28,TD的神经退行性变假说,接受神经阻滞剂患者运动环路发生神经兴奋性毒性作用，涉及机体的两个系统自由基氧化代谢异常神经保护系统,29,自由基代谢,自由基形成和清除正常物质代谢即可生成，其中DA代谢也产生自由基当使用神经阻滞剂时对D2受体的阻断作用可以增加DA代谢，产生过多自由基，自由基对细胞有损害作用机体有抗氧化防御机制，包括SOD,GPx,CAT等自由基俘获剂或抗氧化的酶系统，机体能够清除正常代谢产生的自由基，对生成过度时可能清除困难，特别是防御机制有缺陷的个体体外补充抗氧化物可以帮助机体清楚过多的自由基,30,神经保护因素,机体自身有神经保护机制BDNF,NGF等具有保护神经元防止细胞凋亡和坏死，促进神经元的可塑性，包括防止凋亡和促进再生,31,精神分裂症和TD的关系,TD是由抗精神病药物使用产生的副作用随着疾病进程可使TD增加，原有TD症状加重有文献报道从未使用抗精神病药物的首发精神分裂症患者表现出TD症状，提示患者自身抗氧化防御机制有缺陷TD随年龄增长而加重，提示老化可以加重运动环路神经元损害,32,有待解决的理论问题,神经阻滞剂是否导致过度氧化？神经阻滞剂对运动环路神经元的损害是否由于药物导致过度氧化？服用抗氧化剂是否有神经保护作用并通过减低氧化应激水平而减轻TD症状?,33,目的：给TD模型动物维生素E和有抗氧化作用的中药治疗记录动物运动，考察抗氧化药物是否减轻TD模型的多动行为比较对照、模型和治疗动物脑运动环路神经元雕亡程度测定血浆SOD和自由基代谢产物MDA浓度在治疗前后的变化，考察药物治疗是否通过抗氧化发挥神经保护作用并减轻TD,动物实验,34,TD动物模型Diana1990,SD大鼠Haloperidol(2mg/kgI.P.)9周测量口部空嚼行为（VCMs）,35,治疗程序,所有药物或对照物均通过灌胃5ml/kg/day.32大鼠分为4组如下：对照：溶剂+盐水模型：溶剂+氟哌啶醇治疗1：中药+氟哌啶醇治疗2:VitaminE+氟哌啶醇,36,生化和免疫组化,9周疗程结束后乙醚麻醉取腹主动脉血浆测SOD活性，血清测自由基代谢产物MDA浓度脑切片Bcl2/Bax免疫组化，观察额叶和基底结,37,ThecurveofVCMs,Comparedwiththemodelgroup,*p0.05,38,ThechangesofplasmaSODinTDmodelratsaftermedicationofVitEandCM,Comparedwiththemodelgroup,*p0.05,39,ThechangesofserumMDAinofTDmodelratsaftermedicationofVitEandCM,Comparedwiththemodelgroup,*p0.05,40,Baxpositiveneurons,41,目的：TD患者是否比非TD者认知损害更严重TD于非TD患者自由基代谢酶SOD、Gpx、CAT活性和自由基代谢产物MDA比较维生素E和中药对TD疗效以及治疗前后以上酶和代谢产物的变化探讨自由基代谢和TD的关系和对TD可能的抗氧化治疗,临床研究,42,方法,用PANSS评临床精神病理症状TheseverityofAIMS评TD测定治疗前后血浆SOD,GPx,CAT,血清MDA,BDNF,43,双盲对照治疗随机分组：维生素E39例，中药36例，安慰剂38例固定剂量，外观相同胶囊，其中VET.I.D治疗12周,44,结果,TD比非TD认知损害更重TD比非TD自由基代谢异常严重，而精神分裂症患者均比正常人氧化应激水平高神经保护因子BDNF水平和TD严重成度负相关两种治疗均改善TD症状和氧化应激水平,45,TheplasmaSOD,GpxinthepatientswithTD,non-TDandnormalcontrols,*comparedwithNCT,p0.05#comparedwiththeTD,p0.05,46,*comparedwithNCT,p0.05#comparedwiththeTD,p0.05,TheplasmaCATandMDAlevelsinthepatientswithTD,non-TDandnormalcontrols,47,TheserumBDNFlevelsinthepatientswithTD,non-TDandnormalcontrols,#p0.05;*p0.01;*p0.001,48,TherelationshipbetweentheseverityofTDandtheserumBDNFlevelsinthepatientswithTD,r=-0.359P0.001,49,Result3.EffectofVitminE,CMandPlaceboonthepatientsofAIMStotalscores,Comparisonbetweenbeforetreatmentandafter,*P治疗后左侧边缘叶和扣带回,66,认知矫正治疗,认知矫正治疗（CRT）：研究证实能显著改善精神分裂症的认知缺陷；改善灵活性和记忆；,67,精神分裂症认知矫正治疗（CRT）的前期研究：谭淑平博士课题：手册式认知矫正治疗的引进和初步疗效验证，证明其对慢性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对工作记忆相关脑区的认知激活情况有改善。,工作基础CRT研究,68,对妄想症状有效（Medalia,2002）；提高自知力及药物依从性，能改善阴性症状及精神分裂症后抑郁等