化学药物历史

化学药物历史,中药 神农本草经收载365种药物 黄帝内经千金要方本草纲目（1596）收载1892种植物、动物和矿物药神农尝百草，一日而遇七十毒伏羲、黄帝、孙思邈、李时珍、扁鹊、张仲景、滑脱、王叔河、葛洪、陶弘景等中医药合为一体，不单是指产自中国的药材，对各种药物的产地、采集、炮制方法、药性进行系统的归纳总结，形成独具特色的药物评价体系，并在中医理论指导下用于防治疾病的药物体系统称为“中药”,药性：四气（寒热温凉）五味（辛甘酸苦咸，也有七味说再加涩淡）升降沉浮（呕吐泄泻向内盗汗）归经（中医的脏腑经络）有毒与无毒（治病与补虚）中医：阴阳、脏腑、经络、辩证论治,化学药 植物中分离、提取活性成分 罂粟 吗啡 马钱子 士的宁 麻黄 麻黄碱 化学合成、全合成、半人工合成化学药物发现始于200年前笑气N2O，19世纪热点在于从天然药物中分离提纯有效成分，1899年阿司匹林第一个合成药物上市，使化学药物发展进入高潮。,19世纪初，当时主要是应用化学方法提取植物药中的有效成分。,十九世纪末二十世纪初，提出了药效团（pharmacophore）的概念，在此理论的指导下，通过简化改造天然产物的活性结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。,19世纪末，有机合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向 。,二十世纪30年代中期，1935年Domagk发现含有磺酰氨基的偶氮染料百浪多息（Prontosil）对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，导致合成了许多磺胺类药物。,1929年英国细菌学家Fleming 发现青霉素，1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多抗生素相继发现并应用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展长兴不衰。,进人50年代后，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药。例如利用潜效(Latentiation)和前药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后，使精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。,现代药物学以分子生物学和计算机科学作为支撑，表现出下列特点：,60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。,1以受体作为药物的作用靶点,如肾上腺素能受体2的激动剂可乐定，用于治疗高血压。,2以酶作为药物的作用靶点,通过干扰肾素(Renin)-血管紧张素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，是7O年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。,3以离子通道作为药物作用的靶点,自从发现二氢吡啶化合物硝基地平用于高血压有良好效果，钙离子通道剂作为一类新作用靶点药物迅速发展起来，至今已上市的“地平”类药物已不下几十种，除钙离子通道外，钾离子通道、钠离子通道及氯离子通道的研究也越来越多。,4以核酸作为药物的作用靶点,核酸（RNA或DNA ）是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，它提供产生蛋白质的信息、模板和工具。肿瘤主要是由于基因突变导致基因表达失调而引起细胞无序增殖。以核酸为靶点为寻找新的抗肿瘤及抗病毒药提供了可能。,未来药物研究的方向,1.心脑血管药物,2.抗恶性肿瘤药物,3.治疗老年痴呆药物,药物来源,1.从海洋生物中提取 (蓝色药物),2.从植物矿物等中开发新药 (绿色药物),3.通过转基因方法 (基因药物),4.从微生物的代谢中寻找新药 (微生物药物),课间休息,部分药物介绍,已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。 近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。 长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。 另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。 如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。,阿司匹林（Aspirin）,1解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2抗血栓形成 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓） 其机理：小剂量 TXA2 （血小板）、（血管内皮）PGI2 （抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集）,阿司匹林（Aspirin）,阿司匹林（Aspirin）,对乙酰氨基酚(Paracetamol),化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,青蒿素(Artemisinin),20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但到了60年代初，恶性疟原虫产生了耐药性。我国学者在70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。青蒿素是从天然生物活性物质中提取的，用于临床时存在生物利用度低和复发率高的缺点。将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素1020倍。,青蒿素(Artemisinin),将双氢青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐称为青蒿琥酯(Artesunate),可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中国药典，并已在国外注册，进入国际市场。,降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲,抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子得到的,抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁,利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌疗效好。,氨苄西林口服吸收差，生物利用度为20%。为改善药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴卡西林、匹氨西林，体内几乎定量吸收,将羧苄青霉素制成其前药羧苄青霉素茚满酯，对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。,睾酮每日给药12次，制成前药睾酮17-丙酸酯即丙酸睾酮，每周注射2-3次。制成前药睾酮-17-环戊丙酸酯，每月注射1次。,氯洁霉素,水溶度3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水溶度150mg/ml，注射后无疼痛刺激。,下表列出巴比妥类药物在体液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分率。巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液（pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在体液（pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具有活性。海索比妥有近90以分子型存在，透膜快所以显效最快。,口服药物需通过胃肠道吸收，介质的pH影响药物的解离度，对药物的吸收分布有影响。弱酸性药物例如阿司匹林，在pH1.4的胃液中解离度小，主要以分子型存在，易透过胃粘膜被吸收。弱碱性药物例如麻黄碱，在胃液中主要以离子型存在，不易被吸收。而在碱性的肠液中(pH8.4)，解离度小易被吸收。季铵盐类和磺酸类极性大，脂溶性低，在胃肠道吸收不完全，更不易透过血脑屏障。,下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力，相互作用形成复合物的模型。,当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。,反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。,抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。,癌痛镇痛三阶梯疗法 世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。 轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等） 中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等） 在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁(Dolantin)；盐酸唛啶(Meperidine Hydrochloride)。,化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 美沙酮为激动剂，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效，镇痛作用与吗啡相当，也用作戒毒药。,吗啡（morphine） 属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者分离提取，并命名为吗啡。哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin） 人工合成镇痛药，作用与不良反应与吗啡相似，镇痛强度为吗啡的1/10，不良反应较吗啡轻，临床常用：镇痛、麻前给药、人工冬眠合剂。二氢埃托啡（dihydroetorphine） 为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡12000倍，用量少，舌下给药，口服无效，2040g/次，也可成瘾。延胡素乙素及罗通定（rotundine） 从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛。 曲马多，东北某孩子为了提高成绩，父母给其长期使用曲马多，成绩确实提高了很多，但是成瘾。,吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。 布洛芬（ibuprofen） 作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓解胶囊芬必得 常用于镇痛萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen） 吡罗昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利(nimesulide),麻醉药物公园200年后汉书、华佗传记载“麻沸散”1772年英J.Priestley制造出笑气1800年戴维描述了笑气对生物体的作用1844年美医生H.Wells用于拔牙前的麻醉后来陆续发现了乙醚、氯仿、乙烯、乙烯基乙醚、氟烷烃类、可卡因、普鲁卡因、阿米洛卡因、酰胺类、芳香酮类、醚类等多种麻醉药物磺胺类抗菌消炎药物抗生素类药物,磺胺类抗菌消炎药物14世纪成吉思汗入侵欧洲，带去了黑死病（鼠疫）死亡2500万人，占当时欧洲人口的四分之一，导致了神学宗教的地位崩塌和文艺复兴、自然科学走上前台德国一家染料研究所合成并发现了第一个具有抗菌活性的红色偶氮类染料化合物“百浪多息”，错误的以为是偶氮基团起作用后来法国的巴斯德研究所