稳定性冠心病指南解读及心肌代谢治疗

华西医院心内科 王勉,稳定性冠心病指南解读与心肌代谢治疗,SIHD：常见诊疗误区,诊断推测性诊断过度使用CTA过度使用冠脉造影无创性缺血检查使用不足治疗介入治疗降低病人风险？死亡、心梗强化药物治疗已经足够？,目 录,时隔7年 ESC再次推出SCAD指南,新指南在SCAD定义、诊断评估及治疗方面做了大量更新,定义扩大了SCAD的范围，强调非阻塞性冠脉疾病的重要性诊断与风险评估强调PTP的重要性在PTP基础上形成SCAD的三步决策流程区分了诊断与评估流程更新了风险分层的方法和标准,治疗简化了药物治疗推荐微调了药物治疗地位重新评估了冠脉血运重建的价值对特殊人群如女性、老年等的治疗进行了关注和深入分析,重新定义SCAD,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,传统定义的SCAD,左冠脉主干狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状,本指南定义的SCAD,不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状,SCAD：阻塞性+非阻塞性冠脉疾病,固定或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛 静息性心绞痛以上机制可能重叠，并可随着时间的迁移而改变,指南强调SCAD具有多种发病机制,劳力性心绞痛,非阻塞性SCAD同样具有心血管事件风险,Gulati M, et al. Arch Intern Med. 2009 May 11;169(9):843-50,Group1：无缺血症状Group2：有缺血症状但冠脉正常(0%狭窄)Group3：有缺血症状且有非阻塞性冠脉狭窄 (1-49%的狭窄),合并的危险因素包括：吸烟、糖尿病、LDL-C130mg/dL、HDL-C140mmHg复合事件终点包括：非致死性心梗、心衰住院、卒中、心血管死亡,研究对比了540例怀疑缺血但无冠脉造影阻塞证据的女性患者和1000例年龄匹配的无症状女性的心血管事件风险。结果显示，有缺血症状但无阻塞证据的CAD患者，远期心血管事件风险也显著升高,非阻塞性SCAD同样存在心肌缺血缺血特点与阻塞性SCAD不同,弥漫性心内膜下缺血,缺血成点状散布于小面积范围内,Lanza GA， et al. Circulation.2010;121:2317-2325,指南强调根据验前概率PTP制定诊断决策,PTP是指特定患者患有阻塞性冠脉疾病的临床可能性。影响PTP 的因素有性别、年龄及症状PTP的使用有助于简化临床决策，更合理的利用医疗资源,不同PTP的临床意义：白色：PTP85%，可被认为存在SCAD，仅需进行危险分层,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,各种诊断检查的敏感性和特异性,确诊SCAD的患者，进行危险分层指南增加了新的分层方法,多种方法均可用于进行危险分层如临床评估、心室功能、对负荷试验的反应、冠脉解剖等指南增加了新的危险分层方法,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,指南重新评估血运重建的价值缺血程度轻时适合药物治疗，重时需联合血运重建,根据症状/缺血的严重程度制定治疗决策,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,TIME、MASS II、COURAGE、FAME-2、JSAP等研究显示血运重建与OMT比较，可缓解症状及减少急诊血运重建，在降低死亡率方面无优势。,COURAGE,稳定性冠心病治疗模式的变化,药物治疗,血运重建,药物治疗,药物治疗,血运重建,+,+,药物治疗：多靶点治疗成为指南制定治疗策略的原则之一,Opie LH 2012. Nitrates and Newer Antianginals.,+考虑血管造影 PCI或CABG,SCAD药物治疗推荐,ESC. Eur Heart J.2013;34(38):2949-3003.,缓解心绞痛,预防危险事件,短效硝酸酯类，加上,受体阻滞剂或降低心率的CCB若心率较慢或不能耐受/存在禁忌症，考虑采用CCB-DHP若CCS心绞痛分级2级，建议受体阻滞剂+ CCB-DHP,调整生活方式控制危险因素,+患者教育,一线药物,二线药物,伊伐布雷定长效硝酸酯类尼可地尔雷诺嗪三甲氧苄嗪,阿司匹林他汀类考虑ACEI或ARB,可加用或改用(某些患者作为一线药物),新指南也推荐了微血管功能障碍心绞痛的治疗策略：建议将受体阻滞剂作为一线治疗药物尼可地尔也可用于微血管功能障碍心绞痛的治疗,长效硝酸酯类的地位下降,与2006年ESC稳定性心绞痛指南相比，长效硝酸酯的用药推荐从“I”下降至“IIa”指南指出：由于长效硝酸酯并不持续有效，且可能会加重内皮功能障碍，所以其作为心绞痛一线治疗的地位需要进行再评估,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,具有降心率作用的药物地位得到明显提升,静息心率是SCAD预后的独立危险因素指南提到：60次/分是SCAD患者心率控制的重要目标一线治疗药物中，受体阻滞剂均具有降心率作用，选择CCB时也优先选择具有降心率作用的药物单纯降心率药物-伊伐布雷定获IIa推荐,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,代谢治疗药物：地位得到明显提升,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,新的干预靶点,曲美他嗪与伊伐布雷定、长效硝酸酯、尼可地尔、雷诺嗪并列为心绞痛症状治疗的二线药物,目录,CON/2014/SLXXV3 有效期:2015/04,稳定性冠心病PCI+最佳药物治疗后1年仍有34%的患者有心绞痛发作,COURAGE研究,PCI+最佳药物治疗,仅最佳药物治疗,34%,42%,治疗后1年心绞痛发作比例,治疗后1年心绞痛发作比例,N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛,Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16,冠心病死亡率降低，但心力衰竭发病率却逐年增加,死亡人数（/1000人）,心衰人数（/1000人）,年份,冠心病患者死亡率,出院后心力衰竭发生率,United States: 1979-2006Circulation. 2010 Feb 23;121(7):e46-e215,稳定性冠心病心功能不全发生率升高,心功能不全死亡率高,即使是严格规范治疗后，心衰患者1年死亡率仍高达40%,PCI及血流动力学药物局限性原因分析,仅仅针对已有明显狭窄的局部血管技术的局限性未干预实际已发生病变的其余血管,主要针对血流动力学未涉及心肌细胞层面的干预,血流动力学药物,PCI,能量底物（游离脂肪酸、葡萄糖）,心脏不仅仅是一个泵,心脏每天需要通过代谢获得6公斤ATP，以维持正常功能,ATP,而是一个需要通过代谢获得能量的器官,做功（每天跳动10万次， 泵出10吨血）,内环境稳定,N Engl J Med,2007;356:1140-51,心肌缺血导致能量产生途径发生紊乱,脂肪酸氧化,Stanley WC, et al. Cardiovasc Res. 1997;34:25-33. Pilz S, et al. Clin Chem Lab Med. 2008;46:429-434.,N Engl J Med 2007;356:1140-51.,*磷酸肌酸是ATP从线粒体转移至细胞质的中间转运体,心功能不全本质是心肌能量的耗竭,心衰患者心肌能量代谢变化,Braunwalds Heart Disease, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关,Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P558,曲美他嗪优化心肌能量代谢,Pascual-Figal DA, et al. Eur Heart J. 2006;27:942-948,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,曲美他嗪选择性抑制3-KAT酶，利用有限氧产生更多ATP,防止酸中毒和钙过载增加细胞膜磷脂的合成,提高心脏收缩功能直接保护心肌细胞,曲美他嗪使心肌能量代谢效率更优,1分子的氧气产生的ATP（能量）,心肌供能,5.6,低效途径:脂肪酸,耗氧多,曲美他嗪使心肌代谢途径产能效率更高,曲美他嗪在受体阻滞剂单药治疗仍有症状的CAD患者中的临床疗效,300,350,400,450,W0,W12,至ST段下降1mm的时间(s),美托洛尔+安慰剂,曲美他嗪+美托洛尔,3个月, 多中心, 国际, 双盲, 平行组对照研究，研究对象为347例美托洛尔单药治疗未控制的稳定性心绞痛患者,NS,P0.01,4.24,3.3,2.1,-45%,P0.01,360,345,390,435,+86 s,Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;37:279-288.,曲美他嗪+美托洛尔,美托洛尔+安慰剂,至ST段压低1mm的时间,至心绞痛起始的时间,每周心绞痛发作次数(n),每周硝酸甘油用量(n),n=426稳定性心绞痛患者所有患者以美托洛尔(50 mg/day)为基础用药,Szwed H et al. TRIMPOL II Eur Heart J. 2001;22:2367-2374.,P0.01,NS,W0,W12,Time (s),Angina attacks,W0,W12,NS,P0.01,W0,W12,Time (s),NS,P0.01,Mean nitrate use / week (n),W0,W12,NS,P0.01,曲美他嗪联用受体阻滞剂的抗心绞痛疗效,及早联合曲美他嗪心绞痛发作频率下降32%,Szwed H, et al. Coron Artery Dis. 2004;15(suppl 1):S17-21,45%,P0.01,N=700，稳定性劳力诱导型心绞痛患者，在传统抗心绞痛药物基础上加用曲美他嗪20mg, tid，治疗4周。在基线和治疗结束时行运动负荷试验评估治疗效果。,32%,曲美他嗪显著提高左心功能,2007 Napoli2005 Kady2004 Thrainsdottir2003 Rosano1990 Brottler2006 Fragasso*2006 Fragasso2003 Fragasso2008 Belardinelli