第四章-循环系统药物.ppt

第四章循环系统药物,第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体抑制剂,血管紧张素与血压的关系：血管紧张素II具有强烈的收缩外周小动脉、促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用。,一、ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）,血管紧张素（Ang），是一种很强的的血管收缩剂，当体内水平较高时，就会引发高血压。而当其减少时，可导致血管扩张。于是ACE成为研究的靶酶。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过对血管紧张素转化酶ACE的抑制，使血管紧张素不能转化为血管紧张素，从而达到抗高血压的作用。自1977年Ondetti等开发的第一个血管紧张素转化酶抑剂卡托普利以来，已近20年，其基础研究与临床实践证明，ACEI无疑是心血管药物史上的一个新里程碑。迄今研制了约80个新衍生物，其中至少有20个广泛用于临床。,1、分类,1.1按化学结构分类：1）含巯基的药物以卡托普利为代表，此外尚包括佐芬普利、阿拉普利、阿速普利等。2)含羧基的药物包括苯那普利、西拉普利、依那普利、培垛普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、司匹普利等。3)含磷酰基的药物包括福辛普利、施瑞普利。1.2按药代动力学分类：1)以卡托普利为代表，虽以活性形式存在，但必须进一步代谢转变成二硫化物而发挥作用，药物原型和二硫化物均经肾脏清除。2)前体药，以依那普利为代表，本身不具备活性，进入体内后经肝代谢变为具有活性的依那普利拉才有活性。其中同时经胆汁和肾脏排泄的药物例如福辛普利称为A类。3）无须代谢的水溶性化合物，以赖诺普利为代表，不经代谢即具有活性。,2、药理作用,1）抑制血浆肾素血管紧张素系统(RAS)2）抑制局部组织RAS3）抑制激肽释放酶激肽系统4）促进前列腺素释放5）减少醛固酮释放6）降低抗利尿激素水平7）降低交感神经兴奋，减少去甲肾上腺素(NE)释放8）促进血管内皮释放9）清除自由基,3、血液动力学的作用,1）降低外周血管总阻力降低大小动脉的张力和阻力，此作用受血容量、血钠平衡状态的影响2）扩张冠状动脉、改善心功能心脏和冠状动脉内的Ang可引起冠状动脉收缩,增加心内交感神经末梢释放儿茶酚胺,激活心内Ang受体，促进心肌细胞蛋白质合成，刺激心肌细胞生长；加重和诱发心肌缺血和再灌注损伤，以及由此引起的心律失常。ACEI减少Ang生成而抑制上述作用，可保护心肌细胞,改善心功能3）改善肾血流量和肾小球滤过率(GFR)循环血液及局部Ang对肾血管，特别是出球小动脉有明显收缩作用，ACEI能使肾血流改善，GFR增加,4、ACEI的临床应用,1）高血压(hypertension)2）充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)3）缺血性心脏病(ischemicheartdisease,IHD)4）其他用于中枢神经系统疾病、糖尿病并发症和周围血管疾病等,卡托普利的合成：,依拉普利的合成：,二、血管紧张素受体拮抗剂,主要结构及构效关系分析：构效关系：,第五节NO供体药物,NO（一氧化氮）药物在体内释放处外源性NO分子，又称为内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。体内NO的产生是在血管内皮细胞中存在的一氧化氮合成酶（NOS),在一定条件下，将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。一氧化氮供体药物的作用模式：见图414。NO供体药物首先与细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，进而分解成不稳定的具有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平。cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶，这些激酶活化后，改变学多蛋白的磷酸化状态，例如对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了平滑肌的松弛，血管的扩张。,常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：,第六节强心药（CardiacAgents),强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰竭的药物，又被称为正性肌力药。由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型受体激动剂和强心甙类。,强心甙类药物的主要构效关系：临床上使用的强心甙类药物主要是天然产物。例如：洋地黄毒甙、毛花甙、毒毛花甙、羊角拗甙甲、铃兰毒甙。,地高辛(Digoxin),化学结构：作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使Na+-K+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Na+，Ca2+内流，膜内Ca2+增加，产生正性心肌力作用，同时与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放除更多的Ca2+。代谢：口服后经过小肠上端吸收，主要以原药从肾脏排泄，约7经肝脏代谢，主要是氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等，最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。临床应用：治疗各种充血性心力衰竭。,第七节调血脂药,血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇脂、甘油三酯、磷脂及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和LDL增多，临床上血浆中胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。按照作用机制的不同，将调血脂药分为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，影响胆固醇和甘油三酯代谢药物两类。,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,血浆中胆固醇的来源主要有外源性和内源性两种途径，外源性主要来源于食物，这可通过调节食物结构控制其摄入量；内源性的胆固醇是在肝脏中合成的，其中羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶是合成过程中的限速酶，能催化HMG-COA还原为甲羟戊酸，为内源性胆固醇的关键一步，因此，抑制该酶，则内源性胆固醇合成将减少。目前，抑制内源性胆固醇合成的药物主要有：美伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、辛伐他丁、氟伐他丁等。,洛伐他丁的代谢及临床应用,一）洛伐他丁的代谢：洛伐他丁为一种前药，经过体内代谢为各种活性代谢物而发挥作用。,二）洛伐他丁的临床应用降低血液中总胆固醇含量，也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平，可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。三）普伐他丁的临床应用治疗原发性和继发性高胆固醇血症。四）阿托伐他丁的临床应用治疗混合型高脂血症和家族性高血脂症。,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物主要有：苯氧基烷酸类、烟酸类、胆汁酸结合树脂类、甲状腺素类等。吉非罗齐：能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，升高HDL。氯贝丁脂：降低甘油三酯和VLDL的作用。烟酸：能降低血浆中的甘油三酯的浓度和VLDL，升高HDL2载脂蛋白和HDL2/HDL1的比值，为脂蛋白Lp降低药。,第八节抗血栓药,血栓是产生冠状动脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病的主要原因，防止血栓形成是预防产生这类疾病的有效措施。血栓形成的原因：1、血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集；2、血流淤滞；3、凝血因子的激活促使凝血酶的形成；4、纤溶活性低下。这些因素中，血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板聚集药，在血栓的预防和治疗中发挥重要作用；凝血因子和凝血酶在血栓形成过程中起着核心作用，因而凝血因子和凝血酶抑制剂也是有效的抗凝血药物；纤溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，故直接或间接激活纤溶酶原的药物，也能作为溶栓药。因此，抗血栓药物，按照其作用机制的不同可以分为：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药三类。抗血栓药：阿司匹林、奥扎格雷、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班等；抗凝血药：华法林、双香豆素和醋酸硝香豆素等香豆素类化合物；溶栓药：各种酶类。,各种药物的临床应用,氯吡格雷：预防缺血性脑卒中、心肌梗死和外周血管病等，作用强于阿司匹林；阿司匹林：抗血小板药，用于血栓栓塞性疾病；以上两种药物的作用机制均为抑制血小板花生四烯酸的代谢。华法林钠：用于急性心肌梗四、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。在治疗血栓栓塞性疾病时，先使用作用快的肝素，再使用华法林钠。,抗血栓药的结构,第九节其他心血管系统药物作用于肾上腺素受体、血管平滑肌和交感神经末梢的药物,一、作用于肾上腺素受体的药物肾上腺受体突触前2受体和突触后1受体；2受体兴奋后，可使去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压降低；而1被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。肾上腺素受体拮抗剂有非选择性受体拮抗剂和选择性1受体拮抗剂两类。此外，还有2受体激动剂。各种类型的肾上腺素受体拮抗剂或激动剂的结构、药理作用见表419。,二、作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢的药物这两类药物主要用于高血压的治疗。作用于血管平滑肌药物：肼屈嗪、双肼屈嗪和布屈嗪作用于交感神经末梢的药物：利血平、地血平、胍乙啶,药理作用或临床应用：利血平：抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张；能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递