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类风湿关节炎早期诊断与治疗,方勇飞第三军医大学西南医院风湿病中心2010年12月10日,类风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。主要表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。,概述,病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。女性多发，男女患病比例约1:3。可发生于任何年龄，以3050岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2-0.4。,骶髂关节,髋关节,颞颌关节,颈椎小关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,跖跗关节,早期常累及的关节晚期可累及的关节,关节受累表现,Symmetricalsynovitis:Wrist,MCP,PIP,Ankle，Knee,经典RA手：天鹅颈、钮孔花、槌状畸形,峰谷畸形,不断进展加重,爪形趾，腓侧偏斜,踇外翻畸形、仰趾畸形,Bakerscyst,腘窝囊肿,关节外表现,RA病程特点:起病与病程,60-70%,10%,30%,RA病情进程特征,AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881886.,Severity(arbitraryunits),0,DurationofDisease(years),5,10,15,20,25,30,RA临床表现谱,疾病进展,关节外表现,轻度,症状,疼痛晨僵,多滑膜炎功能受限,全身症状,疲劳不适发热,继发性纤维肌痛抑郁,结节间质性肺疾病干燥综合征,重度,发病率doi:10.1093/rheumatology/kep250,早期发现骨赘,RA的影像学诊断,MRI对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度放射性核素显像99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎,早期RA关节X线及MRI表现,MRI监测病情发展,发病时,1年后,放射性核素显像,诊治程序,是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗,RA的ARA1987年分类标准,晨僵1h/日6W三个以上关节肿6W腕、掌指及近端关节肿6W对称性关节肿6W皮下结节X线改变RF阳性（1/32）,对RA早期诊断的关注,现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）RA进展快，致残致死率高有一个治疗机会窗口（起病3个月内）可控制性（完全缓解）治疗总是延迟,早期RA的概念,6个月5年不等未出现放射学改变前（2年后5070%有改变）持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA,主要依靠病史采集临床体检疼痛受累关节特征晨僵滑膜炎/肿胀/畸形关节肿活动范围乏力关节外特征其他：HAQ(Healthassessmentquestionnaire)疾病的影响社会的环境,RA早期诊断：临床特征,特殊检查：MRI，B超，核素扫描，BMD特殊的抗体检测：抗核周因子、抗RA33抗角质蛋白、Sa抗体抗CCP除外其它疾病:,2、早期诊断：辅助检查,Ostergaard2003,MRIdetectserosion2yearsbeforex-ray,DetecttheEarlyDamage,RA的最新诊断标准,RA诊断标准的演变,1956,1961,1966,1987,ARA标准,罗马标准,纽约标准,ACR标准,建立于共识基础上,病例对照分析得到,Arnettetal.,Arthritis31:315-24,1987年ACR关于RA的分类标准,262例RA，262例对照平均病程7.7年,NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46,1987年的分类标准不能对RA做出早期诊断,男性,女性,6121824303642485460月,100908070605040,早期滑膜炎发展为RA的累积发生率（%）,关节症状出现时间,X,识别那些具有慢性或侵蚀性的早期炎症性关节病人，早期开始DMARDs治疗,建立新诊断标准的目的,正常/无症状未分化关节炎期RA临床症状期,RA的最主要临床特征-持续性、侵蚀性,RA发生发展的连续过程,新标准产生的过程,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件,诊断RA必备的条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛）、超声、MRI排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节和第一跖趾关节中大关节指肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指掌指关节（MCPJ)、近端指间关节（PIPJ）、第一指间关节（1stIP）、跖趾关节2-5（MTPJ2-5）、腕关节,鉴别诊断：常见关节炎的特点,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累小关节对称性晨僵时间骶髂关节炎X线对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27,青中年1:3慢100%对称长可有30%可见有关+,中老年1:11.5慢不定不定短,403:1慢25%非对称有100%对称30%10%有关+,409:1急90%非对称70%不对称30%10%常见有关+,161:11.3不定90%不定可有50%不定20%少见不常见可能+,青中年1:1不定95%非对称可有20%不对称偶尔少见100%无关+,青中年1:1慢70%非对称20%对称偶尔少见不常见有关+,RA和OA的鉴别,RAOA,发病年龄易患因素晨僵受累关节体征全身症状X-ray化验,20-40岁HLA-DR4/DR11小时小关节，对称性MCP,PIP,MTP软组织肿胀明显皮下结节有关节面破坏间隙变窄RF（+）IC，r-G增加,老年创伤，肥胖短暂负重关节(膝,髋)DIP软组织肿胀轻无皮下结节无骨赘、软骨下硬化RF()IC,r-G正常,骨关节炎与类风湿,1、银屑病或银屑病指甲病变2、血清阴性关节炎3、类型：A、少关节型B、多关节型C、远端指间关节型D、残毁型E、脊柱型,银屑病关节炎(PsA),强直性脊柱炎,痛风,诊治程序,是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗,病情程度判断,疲劳程度晨僵持续时间关节疼痛数目和程度关节肿胀数目和程度炎性指标（ESR、CRP）疼痛或疾病活动VAS评分,DAS28,病情活动度评估方法,SaagKG,etal.ArthritisRheum(ArthritisCare59:762-4.,影响预后的重要评估指标,为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后不良的因素功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如类风湿结节、血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）血清中自身抗体（RF和/或CCP）和HLA-DRlDR4是否阳性影像学骨侵蚀,诊治程序,是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗,RA的治疗原则,早期治疗：有效治疗的窗口期联合用药方案个体化功能锻炼病人教育,治疗时机:越早越好,RA需要早治疗,JuanAkenetalAnnRheumDis2004;63:274-279,6个月,类风湿关节炎药物治疗,NSAIDs肾上腺糖皮质激素改变病程药(DMARDs)生物制剂的靶向治疗(targetedtherapy)其它,NSAIDs作用机制,COX的进展20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2,常用于治疗关节炎的NSAIDs,常用于治疗关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2息康类炎痛喜康piroxicam30-8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯胺类尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布类塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2依托考昔etoricoxib221201201,NSAIDs的不良反应,胃肠道肾毒性凝血障碍其他:肝功能过敏心脑血管,NSAIDs的使用注意,注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；尽可能用最低有效量、短疗程；一般先选用一种NSAID。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；,对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；肾功能不全者应慎用NSAIDs；注意血常规和肝肾功能的定期监测。,NSAIDs的使用注意,国际指南推荐处方NSAIDs时要平衡患者利益与危险因素,.uk/download.aspx?o=289065AnnRheumDispublishedonline17Oct2006;doi:10.1136/ard.2006.062091,糖皮质激素,观念的转变:不主张用早期小剂量维持(2年)作用:减轻炎症（减少炎症细胞聚集、白三烯及前列腺素产生、抑制IL-1、IL-6和TNF-a分泌）适应症:早期RA(小剂量7.510mg/d)，RA合并血管炎等关节外表现（30mg/d），严重单关节炎（关节腔注射）,慢作用药的概念及种类它是一组机制迥异，起效慢，停药后作用消失亦慢的一类药物,氨甲喋呤硫唑嘌呤环磷酰胺青霉胺金制剂雷公藤,环孢素A羟氯喹柳氮磺氨吡啶来氟米特骁悉反应停,RA常用DMARDs用法（）,200mg2次/日1000mg2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg静注8周一次或3-5mg静注4周一次50-150mg/天,26月13月12月412周数天12周数天4月23月,HCQSASZMTXLEFEtanerceptInfliximab+MTXAZA,维持量,起效时间,RA常用DMARDs用法（二）,250-750mg/天3mg2次/日25-50mg肌注，2-4周一次100mg2次/日2.5-4mg/kg/日每周一次，共12周,36月46月36月13月24月3月,青霉胺金口服金肌注环孢素金葡萄蛋白A免疫吸附,维持量,起效时间,应用慢作用药的目的及原则,改善症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨改变，保护关节功能，提高生活质量。早期诊断及应用慢作用药，治疗方案和用药剂量的个体化；风险疗效比；经济负担。,联合用药原则,2-3种以上的二线药联合用药在不同环节阻断免疫反应联合用药副作用不相加因人而异选择联合药物的相加MTX为基础，联合似疗效好,以甲氨喋呤为配伍中心,Xn:CTX，AZA，雷公藤，火把花根,RA生物制剂靶向选择,T细胞B细胞TNFIL-1IL-6,植物药制剂,1、雷公藤雷公藤多甙10mg20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙常用剂量为600mg，每日23次。对减轻关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。3、青藤碱2060mg，饭前口服，每日3次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。,RA的外科治疗,滑膜切除术人工关节置换术其他软组织手术关节融合术,心理和康复治疗,教育注重心理治疗治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变,EULAR推荐治疗方案,1RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。,5未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；,9当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。,张文、赵岩.中华内科杂志，2010,12如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。,张文、赵岩.中华内科杂志，2010,诊治程序,是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗,RA治疗的最终目标：诱导RA完全缓解,美国FDA指南中的定义2缓解(无药缓解)：ACR缓解标准+无放射学损害的进展,并且在不用药之下连续维持6个月完全临床缓解(用药缓解)：ACR缓解标准+无放射学损害的进展,并且在用药之下维持6个月,PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-09,美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵15分钟血沉正常(魏氏法,女性30mm/h,男性2.4且3.7高活动性3.7临床缓解1.6,ACR,BrJRheumatol1996,DAS28、SDAI与CDAI之间一致性较好,推荐7：在确定治疗方案时，除考虑疾病活动性评分外，还应当考虑患者骨结构改变和功能损害的情况,应每年对患者进行X线检查，患者在达到预期的治疗目标，例如低度疾病活动度后，如果关节的损害依然在进展，则应考虑加强治疗MRI或超声等可用于判断关节损害程度的检查同样适用,推荐8：达到预期的治疗目标后，应使患者在随访中病情稳定在这一目标水平,病情持续缓解有效地阻止关节进一步损害疾病活动度的反复变化可能再次导致骨质破坏的发生减少DMARD剂量或延长用药间隔时间应十分慎重。达到缓解并停用DMARD后，病情一旦复发，使患者再次达到缓解的难度将是停药前的两倍。,推荐9：疾病活动度评估方法和治疗目标的选择，可能受到共存疾病、病人因素或用药风险等因素的影响,其他合并疾病或个人因素可能影响复合