RAAS抑制剂的保护作用.ppt

RAAS抑制剂的保护之旅,M000831101,目录,引子：靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙Story1心脏与RAAS：传承经典，与时俱进Story2血管与RAAS：透过现象看本质Story3肾脏与RAAS：追本溯源求真知,ASH更新高血压定义：聚焦高血压进展,JClinHypertens(Greenwich).2009Nov;11(11):611,2009年ASH更新了高血压的定义及分期：多种互相作用的病因所致的进行性的心血管综合征,高血压的进展与心血管结构和功能障碍强相关，并进而导致心脏、肾脏、脑、血管及其他器官损伤，最终进展至过早出现心血管事件和死亡,ASH更新高血压分期：聚焦靶器官损伤,分期依据高血压CVD风险及靶器官损伤证据，而不仅仅是血压水平,JClinHypertens(Greenwich).2009Nov;11(11):611,靶器官损伤对于高血压患者的意义？靶器官损伤是判定高危高血压患者的重要指标,EuropeanHeartJournal(2007)28,14621536,ESC/ESH高血压指南2007,高血压合并靶器官损伤即为高危或极高危患者,高危高血压除控制血压之外更应注意靶器官保护,控制血压,靶器官保护,JournalofHypertension2007,25:11051187,RAAS抑制剂-人体重要器官的保护使者对心脏的保护,SOLVDInvestigators.NEnglJMed1992;327:685-91SOLVDInvestigators.NEnglJMed1991;325:293-302CONSENSUSStudyTrialGroup.NEnglJMed1987;316:1429-35,SOLVDPrevention,无症状性左室功能减低患者,ACEIvs.安慰剂,死亡或心衰入院风险,20%,死亡或新发心衰,29%,SOLVDTreatment,慢性心力衰竭,ACEIvs.安慰剂,死亡风险,16%,CONSENSUS,ACEIvs.安慰剂,严重充血性心力衰竭,6个月时死亡风险,40%,1年时死亡风险,31%,27%,20个月时死亡风险,RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对心脏的保护,Val-HeFT研究,缬沙坦,安慰剂,p=0.009,月,无事件生存率%,CV死亡或心衰入院%,安慰剂,坎地沙坦,CHARM-Alternative研究,HR0.77,p=0.0004,JACC2002;40:1422-4Lancet2003;362:772-6,Val-HeFT研究,n=5010，NYHAIIIII或IV级，随机在标准治疗基础上予160mgbid缬沙坦或安慰剂治疗。联合终点为心脏停搏、院内心衰、接受静脉正性肌力或血管扩张药物治疗至少4小时的发生率和死亡率。,月,n=7601，LVEF40%且不耐受ACEI的心衰患者，随机予ARB或安慰剂治疗，随访37.7个月。,RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对肾脏的保护,KidneyInternational,Vol.38(1990),PP.590594,n=590，高血压合并2型糖尿病，随机予厄贝沙坦150mg，300mg/d或安慰剂治疗2年,IRMA-2研究,尿蛋白排出率变化（%）,肌酐清除率（ml/min/1.73m2）,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,0,3,6,12,18,24,110,105,100,95,RAASI具有降压之外的心脏保护作用,Lancet2002;359:9951003.,LIFE研究,ARB与BB降压作用并无差异,但ARB显著改善左室肥大,Cornell乘积及Sokolowl-Lyon为左室肥大心电图判断方法，计算方法分别为:Cornellproduct(QRS(RaVL+SV3)mmms)orSokolow-Lyon(SV1+RV5orV6mm),0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,-16,-18,Cornell乘积,Sokolow-Lyon,pECM,心肌内血管变化,细胞外基质变化,心肌细胞变化,心肌肥大与重构,ANGIII,ANGII过度激活,AT1,AT1,AT1,ReninAngiotensinSystemandCardiovascularDisease第九章105p,VART研究证实：ARB较CCB更有效逆转高血压患者的左室重构,多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，纳入1021名日本高血压患者，比较缬沙坦与氨氯地平对心血管事件的影响，平均随访3.4年,氨氯地平,缬沙坦,*P0.05,20151050-5-10-15-20,第36个月时,第12个月时,LVMI的变化比例（%）,HypertensionResearch(2011)34,6269,ARB对左室肥厚患者的心脏保护作用,缬沙坦较非ARB显著降低左心室重量指数,缬沙坦较非ARB显著降低左室肥厚患者心血管事件风险,2996例每年进行超声心动图随访的心血管高危患者,803例合并左室肥厚的高危高血压患者(缬沙坦组n=399,非ARB组n=404),ESC2010,RAAS抑制剂降低心梗后患者心血管发病率/死亡率,缬沙坦更优,卡托普利更优,0.8,1,1.2,HR(97.5%CI),1.13,P(非劣效性),非劣效性界值,心血管死亡(1,657个事件),0.001,心血管死亡或心衰(2,661个事件),0.001,心血管死亡或心梗(2,234个事件),0.001,心血管死亡心梗或心衰(3,096个事件),0.001,p,0.62,0.51,0.25,0.20,14,703例心梗后患者随访24.7个月：,NEnglJMed2003;349:1893906.,RAAS抑制剂改善心力衰竭患者预后,13.2%,缬沙坦+标准抗心衰治疗（n=2511）,安慰剂+标准抗心衰治疗（n=2499）,p=0.009,联合死亡率和发病率降低,0,65,70,75,80,85,90,95,100,月,无事件生存比例(%),n=5010，心力衰竭患者，在标准治疗(ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂)基础上随机予缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,NEnglJMed2001;345:1667-75,基于ValHeFT研究结果，缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB,目前ACEI/ARB已得到心梗、心衰指南的认可,2004-2007AHA/ACCSTEMI治疗指南,2005-2009AHA/ACC心衰治疗指南,目录,引子：靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙Story1心脏与RAAS：传承经典，与时俱进Story2血管与RAAS：透过现象看本质Story3肾脏与RAAS：追本溯源求真知,循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用,对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析,Lancet.2006;368:581-88.,启示：除了对心肌组织，RAAS抑制剂是否对血管有独特的保护作用？,思考：研究对象均为无心脏并发症的中低危人群，获益是否存在降压及保护心脏组织之外的其他原因？,RAAS通过多环节引起血管损伤,RAAS与血管话从头,JournalofHumanHypertension(2004)18,599606,血管紧张素II对血管的作用,1)内皮损伤,3)细胞外基质合成增加,炎性细胞粘附、浸润,自由基生成,血小板聚集,1血管重塑、降硬度2动脉粥样硬化,2)血管平滑肌增生,长期作用,PWV是反映动脉结构早期改变的理想指标,心脏将血液搏动性地射入主动脉,主动脉壁产生脉搏波，并以一定的速度沿着血管壁向外周血管传导,PWV取决于：动脉壁的生物力学特性(黏弹性)、血管几何特征(腔径与壁厚度)、血液密度,血管几何特征和血液密度变化相对较小，因此PWV的大小可反映动脉壁硬度,王显，赵建功，胡大一中国康复理论与实践，2008，14(4)：303306,PwV测量被公认是最简单、无创、可靠、重复性好的动脉僵硬度测定方法,ARB较CCB更有效降低高血压患者PWV,AmJHypertens2004;17:10501055,原发性高血压患者，n=41,随机给予缬沙坦(80mg每日一次)或硝苯地平(20mgQD)治疗3个月。,此外，与基线相比，缬沙坦组患者PWV显著降低（-19542cm/sec,P0.001）,硝苯地平组患者PWV未见明显降低(-6940cm/sec,P,NS).,P=0.02,ARB改善2型糖尿病患者动脉僵硬度且作用独立于降压之外,n=131，2型糖尿病，蛋白尿，脉压60mmHg，随机分为缬沙坦（如血压未达标可加用氢氯噻嗪25mg/d）或氨氯地平两组，治疗24周，并观察脉搏波速率（pulsewavevelocity，PWV）变化,Hypertension.2008;51:1617-1623.,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,-1.6,-1.8,-2.0,-2.2,主动脉PWV变化（m/s）,0,12,24,随访时间（周）,*,*,*:p入球小动脉收缩,肾小球内压增加,肾小球玻璃样变,长期作用,肾小球硬化,氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质粘附分子趋化因子巨噬细胞侵润PAI-1、TGF-,细胞增生、胶原沉积,AngII,肾小管间质纤维化,肾损伤,蛋白尿,AmJMed.2004;116:263272,循环RAAS,组织RAAS,AngII,过度激活,AT1,高滤过,AngII是高血压肾脏损伤中的重要生物因子,动脉平滑肌肌动蛋白染色(小鼠模型),对照组,注射AngII后14天,肾间质纤维蛋白沉积,肾小球,肾出入球小动脉,对照组,注射AngII后7天,肾小球平滑肌增生,Hypertension1992;19;464-474,间质纤维蛋白原免疫染色（小鼠模型）,阻断RAAS，有效保护肾单位,JClinInvest.1986Jun;77(6):1993-2000.,未治疗,ACEI,其他降压药,动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周,肾小球毛细血管透明样变,肾小球毛细血管透明样变,阻断RAAS可显著降低蛋白尿,MARVAL研究：尽管血压降低幅度相同，但阻断RAAS可显著降低尿蛋白水平,Circulation2002;106;672-678,n=320，2型糖尿病，微量蛋白尿，有或无高血压，随机予缬沙坦80mg/d或氨氯地平5mg/d治疗24周,尿白蛋白排出量（mg/24h）,血压（mmHg）,140,120,80,60,40,20,100,0,氨氯地平,缬沙坦,P300，且血清肌酐1.3-3.0mg/dl，随机予缬沙坦或安慰剂治疗3.4年，主要终点为基线血清肌酐水平加倍，终末期肾病或死亡,0,10,20,30,40,50,0,12,24,36,48,风险降低,16%,主要终点事件发生率（%）,p=0.02,缬沙坦,安慰剂,0,10,20,30,40,50,风险降低,20%,终末期肾病或死亡发生率（%）,p=0.01,缬沙坦,安慰剂,0,12,24,36,48,月,RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实,小结：在心、肾事件链的各个环节中，RAAS均是重要的病理生理媒介,危险因素,血管收缩钠水潴留血压升高,RAAS,AdaptedformDzauVetal.Circulation.2006;114:2850,氧化应激或机械性应激炎症反应,早期组织功能障碍,动脉硬化血栓形成进行性CVD,组织损伤（心梗、脑卒中、肾功能不全、PAD）,病理性重塑,靶器官损伤,终末器官衰竭（CHF/ESRD）,死亡,24,1.VALUE2.VALIANT3.NAVIGATOR4.Val-HeFT5.JIKEIHEART6.KYOTOHEART7.VART,27.HIJ-CREATE28.E-COST29.HOPE-3*30.4C*31.I-PRESERVE32.IDNT33.ACTIVE-I*34.NID-235.SUPPORT*36.COLM*37.OSCAR*38.ORIENT39.MOSES,8.VALISH*9.NAGOYA-HEART*10.V-CARD*11.ONTARGET12.PRoFESS13.TRANSCEND14.HALT-PKD*,*Expectedenrolment,OngoingandcompletedrandomizedcontrolledtrialswithdeathorhardCVeventsasorpartoftheprimaryendpointValidasofDecember2009,ARB：拥有充分的心脑肾保护证据,15.NCT00490958*16.LIFE17.OPTIMAAL18.ELITEII19.RENAAL20.NCT00090259*21.VANEPHRON-D*22.CHARM23.SCOPE24.SCAST*25.CASE-J26.ACCOST,Numberofpatients,ValsartanTelmisartanLosartanCandesartanIrbesartanOlmesartanEprosartan,57,046,53,247,25,019,36,940,6,777,1,405,15,693,1,2,5,4,3,7,8,6,11,12,14,13,20,21,18,16,17,25,26,28,22,23,39,36,35,37,38,34,33,32,31,27,1.Juliusetal.2004;2.Pfefferetal.2003;3.Califfetal2008;4.Cohnetal.2001;5.Mochizukietal.2007;6.Sawadaetal2009;7.Narumietal.2009abstractatESC;8.(NCT00151229);9.(NCT00129233);10.(NCT00140790);11.ONTARGETInvestigators2008;12.Yusufetal2008;13.TRANSCENDInvestigators2008;14.(NCT00283686);15.(NCT00490958);16.Dahlfetal.2002;17.Dicksteinetal.2002;18.Pittetal.2000;19.Brenneretal.2001;20.(NCT00090259);21.Friedetal2009;22.Pfefferetal2003;23.Papademetriouetal.2004;24.(NCT00120003);25.Ogiharaetal.2008;26.(NCT00108706);27.Laufsetal.2008;28.Suzukietal.2005;29.(NCT00468923);30.(NCT00139386);31.Massieetal2008;32.Lewisetal.2001;33.(NCT00249795);34.(NCT00535925);35.(NCT00417222);36.Ogiharaetal2009;37.Ogawaetal2009;38.Imaietal.2009(AbstractF-FC313atASN2009);39.Schraderetal.2005,15,19,29,30,9,10,60,00050,00040,00030,00020,00010,0000,RAAS抑制剂的保护之旅,谢谢！,RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实,肾保护作用：RAAS抑制剂vs.其他降压药物,NephrolDialTransplant(1995)10:1963-1974,ACEi,其他,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,Uprot(%),荟萃分析：41项直接对ACEI与其他降压药物进行毕竟的临床研究，1124例糖尿病肾病或者非糖尿病肾病患者,糖尿病肾脏中RAAS被过度激活,AmJHypertens1999;12:348,荧光染色处为致密斑肾素浓度，糖尿病大鼠显著高于非糖尿病大鼠G：肾小球；AA：入球小动脉,糖尿病,非糖尿病,PWV是血管重塑的重要指征,Hypertension2001;37;1236-1241,1980-1996年在Broussais医院高血压门诊部进行过动脉僵硬度检测的原发性高血压患者，n=1980