作用于血液系统的药物

作用于血液系统的药物,部分常见血液造血系统疾病,凝血亢进或纤溶能力不足可引发血管内凝血，并形成血栓栓塞性疾病,2018/2/4,3,凝血功能低下或纤溶亢进可引起出血性疾病,白血病是造血系统的恶性肿瘤，又称“血癌”。 临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛,2018/2/4,5,常见血液造血系统疾病血栓栓塞性疾病凝血功能障碍性疾病贫血白血病,概 述,凝血系统与抗凝血系统作用失衡,血细胞数量和功能改变,2018/2/4,6,作用于血液系统药物的发展史 16世纪，铁剂开始应用于临床抗贫血 1916年，Mclean首次发现抗凝血活性的物质肝素 20世纪30年代，纤维蛋白溶解药问世，可溶解已形成的血栓 随后，抗血小板药出现和发展，现在研究热点是血小板受体阻断剂 20世纪70年代以来，各种细胞因子和相关基因重组药物出现。,作用于血液及造血系统的药物,抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解药促凝血药血容量扩充药作用于造血系统的药物：抗贫血药,抗血栓药,Ca2+,a,胶原激肽释放酶,a,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,内源性凝血途径Blood vessel injury,外源性凝血途径 Tissue injury,纤维蛋白降解产物,Ca2+,+Ca2+PL+,+Ca2+PL,凝血酶,Tissue factor()+ ,纤溶酶原激活物,血液凝固纤溶过程,香豆素类,肝素,枸橼酸钠,第一节 抗 凝 血 药 anticoagulants,抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展,2018/2/4,10,抗凝血药的分类,体内外抗凝血药： 肝素、低分子量肝素体内抗凝血药： 香豆素类（双香豆素、华法林、新抗凝）体外抗凝血药：枸橼酸钠抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹 啶、阿加曲斑、血小板膜糖蛋白受体拮抗剂纤维蛋白溶解药：链激酶 、尿激酶 等,强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。,肝素（eparin）,直链粘多糖药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,2018/2/4,12,药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有抗凝作用，延长凝血时间。尚抑制血小板聚集。 肝素的生物活性依赖于AT-，AT-与凝血酶、因子a、 a、a、a及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复合物，抑制其活性,发挥抗凝血作用。,精氨酸反应中心,赖氨酸,肝素使AT灭活a、a、因子的作用1000倍,AT-III,灭活,2.抗血栓作用 抑制凝血酶诱导的血小板聚集3. 抗炎作用 抑制白细胞的游走、趋化和粘附，抑制血管平滑肌增生 4.降血脂 使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL而发挥调血脂作用,高极性大分子，不易通过生物膜，口服和直肠给药均无效肌内注射可发生局部血肿多采用静脉给药t1/2 1-2h，可随剂量增加而延长,体内过程,防治血栓栓塞性疾病 心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治，对已经形成的血栓无溶解作用早期弥散性血管内凝血 可防止因纤维蛋白原和凝血因子的消耗引起继发性出血缺血性心脏病 不稳定型心绞痛体外抗凝 血液透析、心导管检查、心血管手术,临床应用,自发性出血 预防：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间治疗轻度过量，停药即可出血严重，静脉注射硫酸鱼精蛋白血小板减少症 过敏反应禁忌症 heparin过敏、有出血倾向、患血友病、血小板机能不全 等,不良反应,低分子量肝素,是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物，平均相对分子质量(1-2) 103 。 目前临床常用的LMWH制剂有： 依诺肝素（enoxaparm） 替地肝素（tedelparin） 弗希肝素（fraxiparin） 洛吉肝素（logiparin） 洛莫肝素（lomoparin）,2018/2/4,19,低分子质量肝素,来源：普通肝素分离或降解后分离得到。特点（与普通肝素相比）： 1. t1/2较长，生物利用度高；可经皮肤注入 2.抗凝血活性较弱，抗血栓作用较强 3.出血危险减少；不易引起血小板减少 4. 较少发生骨质疏松,香豆素类（Coumarin),华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，体外无效，故又称口服抗凝血药,、,VitK(环氧型）,VitK(氢醌型）,环氧还原酶,无活性,有活性,羧化酶,香豆素类,肝脏合成凝血因子、的前体经羧化酶作用，而活化才能保持其活性。vitamin K为此羧化酶的辅因子。, a 、 a 、 a 、 a,肝,香豆素类（Coumarin),临床应用,与heparin 相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞等。,作用特点口服有效，作用时间较长显效慢，作用过于持久，不易控制对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效,香豆素类,不良反应,过量易致自发性出血，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血胃肠道反应、粒细胞增多、致畸等禁忌证同heparin,香豆素类（Coumarin),不良反应,防治轻度出血者减量或停药可以缓解注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立即停药和缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血注意药物相互作用,枸橼酸钠（sodium citrate）,Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用仅用于体外抗凝,2018/2/4,26,第2节 抗血小板药,抗血小板药是能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物,2018/2/4,27,第2节 抗血小板药,抑制血小板代谢药：双嘧达莫阻碍ADP介导的血小板活化药: 噻氯匹啶凝血酶抑制剂： 水蛭素血小板膜糖蛋白受体阻断剂：阿伯西马环氧化酶抑制剂：阿司匹林血栓素A2(TXA2)受体阻断剂与TXA2合成酶抑制剂：利多格雷,抑制血小板代谢的药物,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,PGG2+PGH2,环氧酶,TXA2,TXA2合成酶,Aspirin,利多格雷,血小板聚集,2018/2/4,29,环氧酶抑制药 阿司匹林 抑制环氧酶的活性, 使PG合成受阻，减少TXA2合成而抗血栓。临床应用 心绞痛、 心肌梗死、脑梗死等疾病的预防和治疗。,2018/2/4,30,2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） 作用机制:1)可逆性抑制磷酸二酯酶,使血小板中的cAMP，2)增强内源性PGI2活性，3)轻度抑制血小板环加氧酶使TXA2合成,降低血小板的黏附, 聚集及释放功能.【应用】血栓栓塞性疾病,2018/2/4,31,阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定的作用机制,血管内皮损伤,ADP酶活性,ADP浓度,磷脂表面ADP受体暴露,血小板聚集,抑制ADP介导的血小板活化，血小板膜稳定性增强,抑制血小板聚集,2018/2/4,32,阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,2018/2/4,33,凝血酶抑制剂,水蛭素 Hirudin双功能凝血酶抑制剂（可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合）抑制凝血酶的蛋白水解功能，从而抑制纤维蛋白的凝集，也抑制血小板聚集和分泌是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药,第三节 纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解药。,2018/2/4,35,链激酶 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白血栓溶解。,治疗血栓栓塞性疾病。i.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期治疗。 不良反应：出血，用氨甲苯酸对抗，也有药热、皮疹等过敏反应。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者。,2018/2/4,36,尿激酶 可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。应用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。,2018/2/4,37,阿尼普酶 链激酶与乙酰化纤溶酶原的复合物，第二代溶栓药。 阿尼普酶在体内去酰基，酰基与纤溶酶原的活性中心成可逆性结合而被封闭，故失去活性。 特点：易进入血块与纤维蛋白结合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起长时间血液低凝状态。,2018/2/4,38,组织型纤溶酶原激活剂（ t-PA） 激活内源性纤溶酶原纤溶酶。t-PA在靠近纤维蛋白-纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原纤溶酶。比激活血循环中游离型纤溶酶快数百倍。对阻塞血管的再通率高于链激酶，出血并发症也少，不良反应小。葡萄球菌激酶是第三代溶栓药 增强溶栓选择性，延长t1/2减少出血。,2018/2/4,39,第四节促凝血药,促凝血药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。,促进凝血因子活性药： 维生素K(Vitamin K)抗纤维蛋白溶解药：氨甲苯酸、氨甲环酸凝血因子制剂,、前体蛋白,肝脏,VitaminK,氨基酸,羧化酶,肝脏合成凝血因子与维生素的关系示意图, a 、 a 、 a 、 a,Vitamin K,羧化,肝脏,2018/2/4,41,Vitamin K,药理作用及机制 参与肝脏合成凝血因子、;促进这些凝血因子前体蛋白的羧化作用，从而使这些因子具有活性,临床应用1.维生素K缺乏引起的出血 早产儿及新生儿出血等患者 继发于吸收或利用障碍所致的低凝血酶原症长期口服广谱抗菌药继发vitamin K缺乏症2.缓解胃肠平滑肌痉挛,2018/2/4,42,氨甲苯酸与氨甲环酸作用：氨甲苯酸能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。,应用:用于纤溶亢进引起的出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的出血不良反应：大量可致血栓生成，诱发心肌梗塞,2018/2/4,43,第五节 血容量扩充剂,右旋糖酐,扩充血容量,低血容量性休克,阻止RBC、 血小板聚集和纤维蛋白聚合,防止休克后期DIC,预防血栓性疾病,渗透性利尿作用,提高胶体渗透压,肾小管渗透压增高,抗血栓作用,2018/2/4,44,过敏：皮疹，偶见休克过量引起凝血障碍，禁用于出血疾患心衰者慎用,不良反应,2018/2/4,45,贫血的概念贫血是指外周血中单位容积内Hb浓度、和计数低于相同年龄、性别和地区的正常标准。,贫血的类型,小细胞低色素性贫血：缺铁性贫血 巨幼红细胞性贫血：缺Vit12/叶酸 再生障碍性贫血 自身免疫性溶血性贫血 铁粒幼细胞性贫血,铁剂,Vit12和叶酸,Hb浓度,第30章 抗贫血药,Vit6,铁制剂,口服剂：硫酸亚铁(ferrous sulfate) 枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate) 富马酸亚铁(ferrous fumarate)注射剂：右旋糖酐铁(iron dextran) 山梨醇铁(iron sorbitex),铁制剂,铁是机体合成血红素的必不可少的原料红细胞衰亡释放后Fe艹重新利用饮食中含有丰富的铁供摄取妨碍铁吸收的因素胃酸缺乏或使用抗酸药多钙、磷食物，茶叶及含鞣酸药物四环素（络合作用）促进铁吸收的因素 胃酸； 维生素C；果糖、半胱氨酸,2018/2/4,48,铁制剂的体内过程,铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，用于合成血红蛋白。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排除体外。,2018/2/4,49,治疗缺铁性贫血，疗效极佳 连续用药13月b接近正常，但体内贮铁量的恢复需较长时间,临床应用,治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3月,2018/2/4,50,胃肠剌激：恶心、腹痛、腹泻或便秘过敏反应急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、休克、呼吸困难,不良反应,急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,叶酸和维生素B12作用机制,巨幼红细胞性贫血,叶酸,5-甲基四氢叶酸,还原 甲基化,四氢叶酸,辅酶F,传递一碳基团,dUMP dTMP,B12,CH3B12,DNA合成,一碳基团,叶酸缺乏,DNA合成障碍,对RNA和Pr影响少,：,B12缺乏,叶酸的临床应用,用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血 对营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血疗效较好 对B12缺乏导致的“恶性贫血”不能改善神经损害作用,维生素B12的临床应用,主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血 也可作为神经系统疾病(