药理学作用于血液和造血器官的药物

作用于血液和造血 器官的药物,主要内容：第一节 抗凝血药 肝素、香豆素类第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药第三节 抗血小板药：阿司匹林等 第四节 促凝血药：维生素K等第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子第六节 血容量扩充剂,第一节 抗凝血药,肝素（heparin) 硫酸基团和羧基带有强大的阴电荷，呈强酸性，与肝素的抗凝作用密切相关。,肝素的体内过程 肝素口服生物利用度极低，故不做口服用药，常静脉给药。血浆蛋白结合率可达95%，半衰期随剂量而不同，静脉注射100、400、800U/kg，t1/2分别为1、2.5、5小时。,肝素的药理作用1.抗凝血作用 体内、体外均有强大的抗凝血作用，作用发挥迅速。2.抗血栓形成的作用 肝素的抗血栓形成作用主要与抗凝作用有关，也与抗血小板，影响血管内皮功能，降低血液粘稠度等综合作用有关。3.其它 促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增生等。,肝素的抗凝机制,1.与AT-结合，增强AT-与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：a a a a a2.低分子量肝素灭活因子a时,仅需与AT-结合,-a,-a,肝素,肝素的临床应用1.血栓栓塞性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。2.弥漫性血管内凝血（DIC） DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。3.其它 心血管手术、心导管、血液透析等抗凝；输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝；小剂量防治高血脂症及动脉粥样硬化。,肝素的不良反应用药过量可发生自发性出血。用药过程中 应定时测凝血时间、部分凝血活酶间， 调整剂量和给药间隔时间，一旦发生出 血立即停药，并注射鱼精蛋白 。血小板减少症其它：长期使用可发生暂时性秃发；孕妇发生骨质疏松和自发性骨折；也可引起过敏反应。,鱼精蛋白(protamin) 从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。1mg鱼精蛋白可中和100 u肝素，一般用其1%溶液，每次剂量不超过50mg，缓慢静滴。,低分子量肝素low molacular weight heparin,LMWH,抗凝特点：1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa 活性/抗凝血活性比值为1.54，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。 2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.一般不需实验室检测抗凝活性；3.毒性小，安全；4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.可用于门诊患者。,伊诺肝素 enoxaparin,第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa 活性/抗凝血活性比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，故较少发生出血。主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。,是一类口服抗凝药，主要有双香豆素、华法林、醋硝香豆素（新抗凝）、新双香豆素等。,维生素K拮抗药香豆素类,香豆素类的体内过程,口服易吸收,血浆蛋白结合率高,表观分布容积小,肝中代谢,肾排泄.注意与血浆蛋白结合率高的药物联用调整剂量.,香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。和维生素K竞争性结合与肝脏有关的酶蛋白，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。对已形成的上述因子无抑制作用,香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心瓣膜病术后常规抗凝髋关节术后预防复发性血栓栓塞性疾病优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用。,用药期间应将凝血酶原时间维持在25 30秒。,香豆素类的不良反应,出血 立即停药，用大剂量维生素K对抗，必要时输新鲜血或全血以迅速控制出血情况。皮肤坏死肝毒性畸胎,肝素和香豆素类药物比较,相同：临床应用、不良反应 不同：,作用机制 作用部位 起效快慢 给药方式 维持时间 解救方式,枸橼酸钠为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。,体外抗凝血药,纤溶酶原,纤溶酶,t-PA,PAI,纤维蛋白,第二节 纤维蛋白溶解药,第一代溶栓药链激酶(streptokinase,SK)由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与谷-纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,临床应用 静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过6小时为宜。禁忌证 活动性出血三个月内，有脑出血史，新近手术史（3天）。 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压患者。,第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。,第一代溶栓药,尿激酶(urokinase,UK),直接激活纤溶酶原受血液中PAI和2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用,第二代溶栓药：,对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织纤溶酶原激活因子（t-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA，沙芦普酶)，茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物（APSAC，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。,阿尼普酶特点：1.在体内才慢慢活化，故剂量可一次性静脉注入，不必滴注。2.不受2-抗纤溶酶抑制。3.与赖-纤溶酶原形成复合物，易与纤维蛋白结合。,组织型纤溶酶原激活剂,溶栓机制是激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶,激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶.这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍.因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症.,去纤维蛋白药,来源于蛇毒，主要是使血液的纤维蛋白原减少，达到防治血栓栓塞性疾病的目的。安克洛酶 马来西亚蛇毒中分离的一种丝氨酸蛋白水解酶。切断血浆中纤维蛋白原的链，溶解纤维蛋白，溶栓；降低血浆纤维蛋白原浓度，抗凝；促血管内皮细胞释放 t-PA，纤溶。用于血栓栓塞性疾病。,溶栓药使用应做到： 1.力争尽早用药。 2.首次应用负荷剂量。 3. 密切观察，防止发生出血。,纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸,竞争性阻断纤溶酶原激活因子,阻止纤溶酶原转变成纤溶酶，起抗纤溶作用。用于纤溶系统亢进引起的各种出血。,第三节 抗血小板药,血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,抗血小板药分类：,一、抑制血小板代谢酶的药物,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定三.凝血酶抑制剂:阿加曲斑,四、血小板GPb/a受体阻断药：阿伯西马,1.环氧化酶抑制药：阿司匹林2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷3.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,AA,PGG2,PGH2,血小板,TXA2,PGI2,血管内皮,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林(Aspirin),溶栓疗法的辅助用药 小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临 床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心 肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。,阿司匹林的临床应用,其他抗血小板药比较,其他抗血小板药比较,第四节 促凝血药,促凝血因子活性的凝血药 维生素K抗纤维蛋白溶解药 氨甲环酸 氨甲苯酸凝血因子制剂 凝血酶原复合物,维生素K 维生素K在自然界中广泛存在。由苜蓿所得者为维生素K1，由腐败鱼粉所得者为维生素K2，人工合成的维生素K3为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K4为乙酰甲萘醌。其中，维生素K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性。,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子、 的合成。若维 生素K缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子、 只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。,药理作用,临床应用 用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。不良反应 维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。,凝血因子制剂,第五节 抗贫血药 贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于正常最低值。根据我国的情况，血红蛋白测定值：成年男性低于120g/l，成年女性低于110g/l，妊娠妇女低于100 g/l，红细胞比积最低值分别为40.0%、35.0%、30.0%容积，均可诊断为贫血。 贫血是一个症状，临床常见的有：缺铁性贫血 补充铁剂治疗巨幼红细胞性贫血 分别选用叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血 采用同化激素和中西医结合疗法,铁剂 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁，枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。,体内过程吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和 空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃 酸、维生素C及食物中的还原物质（果 糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸 缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。成人每天 需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收 率为10%，故食物含铁1015mg即可。转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血 浆中 转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各 储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞 内，形成血红蛋白。,体内过程分布与贮存 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的6070%。排泄红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。,临床应用缺铁性贫血 口服铁剂后510天网织红细胞开始上升，10 14天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药23月，6个月时可复治34周。,临床应用口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：1）口服有严重胃肠反应者2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。,不良反应1.口服铁剂对胃肠有刺激性。2.便秘，粪便呈褐黑色。3.长期服用铁剂引起慢性中毒。4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。,叶酸和维生素B12叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。,药理作用,临床应用叶酸和维生素B12的作用都是参与核酸的合成，所以都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血，妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素B12疗效不佳。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B12治疗较好。某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。,造血细胞生长因子用于促进红细胞和白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。,红细胞生成素,作用: 红细胞生成素与红系干细胞表面上的相应受体结合，导致细胞内磷酸化及钙离子浓度增加，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞从骨髓中释放入血。应用:慢性肾衰竭所致的贫血，其他原因引起的贫血也有效。,人体至少有四种不同的集落刺激因子，即：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,粒细胞集落刺激因子（G-CSF），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSF，即IL-3）。目前临床应用的是G-CSF（惠尔血），GM-CSF（生白能）。,药理作用,G-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。GM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。,临床应用,主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。GM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病