血液系统药

影响血液和造血系统药物,第一节 抗贫血药 贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数低于正常最低值。根据我国的情况，血红蛋白测定值：成年男性低于120g/l，成年女性低于110g/l，妊娠妇女低于100 g/l，红细胞比积最低值分别为40.0%、35.0%、30.0%容积，均可诊断为贫血。 贫血是一个症状，临床常见的有：缺铁性贫血 补充铁剂治疗巨幼红细胞性贫血 分别选用叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血 采用同化激素和中西医结合疗法,铁剂 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。 常用的铁剂有硫酸亚铁，枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。,一、抗贫血药,体内过程吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和 空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃 酸、维生素C及食物中的还原物质（果 糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸 缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。成人每天 需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收 率为10%，故食物含铁1015mg即可。转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血 浆中 转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各 储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞 内，形成血红蛋白。,体内过程分布与贮存 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的6070%。排泄红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。,临床应用缺铁性贫血（营养不良、生长发育期、慢性失血） 口服铁剂后45天网织红细胞开始上升，7 12天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药23月，6个月时可复治34周。,临床应用口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：1）口服有严重胃肠反应者2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。,不良反应1.口服铁剂对胃肠有刺激性。2.便秘，粪便呈褐黑色。3.长期服用铁剂引起慢性中毒。4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。,叶酸和维生素B12叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。,药理作用,临床应用叶酸和维生素B12的作用都是参与核酸的合成，所以都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血，妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素B12疗效不佳。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B12治疗较好。某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。,红细胞生成素 erythropoietin，EPO EPO与红系干细胞表面的EPO受体结合细胞内磷酸化和 Ca2+，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞释放入血。 用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。 临床用为重组人红细胞生成素(epoetin-),凝血过程,内源性凝血系统,外源性凝血系统,第二节 影响凝血过程的药物,凝血因子：12个，前激肽释放酶（Pre-K），激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或 PF3）,一 促凝血药,促凝血因子活性的凝血药 维生素K抗纤维蛋白溶解药 氨甲环酸 氨甲苯酸,脂溶性，需胆汁协助吸收,人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收,维生素K K1 植物性食物中 K2 肠道细菌和腐败鱼粉 K3 K4,参与肝脏合成凝血因子，是羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca2+ 结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,（一）促凝血因子活性的凝血药,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子、 的合成。若维 生素K缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子、 只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。,药理作用,临床应用 用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。不良反应 维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。,（二）抗纤维蛋白溶解药,氨甲苯酸（PAMBA）,1.竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子（t-PA) 2.主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血 3.过量可致血栓，诱发心肌梗死,主要依赖AT的凝血酶抑制药肝素（heparin) 最初来自肝脏，目前多从猪肠黏膜和猪、牛肺脏提取。其硫酸基团和羧基带有强大的阴电荷，呈强酸性，与肝素的抗凝作用密切相关。,二、 抗凝血药,体内过程口服生物利用度极低，故不做口服用药，常静脉给药。60%分布内皮细胞，血浆蛋白结合率可达95%半衰期随剂量而不同，静脉注射100、400、800U/kg，t1/2分别为1、2.5、5小时。,肝素 heparin,肝素的药理作用1.抗凝血作用 体内、体外均有强大的抗凝血作用，作用发挥迅速。2.抗血栓形成的作用 肝素的抗血栓形成作用主要与抗凝作用有关，也与抗血小板，影响血管内皮功能，降低血液粘稠度等综合作用有关。3.其它 促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增生,肝素的抗凝机制,1.与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：a a a a a2.高浓度时与肝素辅因子(HC）结合，增强HC的抗凝作用3.促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂t-PA和内源性组织因子通路抑制物TFPI。,-a,-a,肝素,肝素的临床应用1.血栓栓塞性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。2.弥漫性血管内凝血（DIC） DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。3.体外抗凝 心血管手术、心导管、血液透析等抗凝；输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝；小剂量防治高血脂症及动脉粥样硬化。,肝素的不良反应用药过量可发生自发性出血(老年妇女、肾衰者易发生)。用药过程中应定时测凝血时间、部分凝血活酶时间，调整剂量和给药间隔时间，一旦发生出血立即停药，并注射鱼精蛋白 。血小板减少症其它：长期使用可发生暂时性秃发；孕妇发生骨质疏松和自发性骨折；也可引起过敏反应。,鱼精蛋白(protamin) 从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。1mg鱼精蛋白可中和100 u肝素，一般用其1%溶液，每次剂量不超过50mg，缓慢静滴。,1.用肝素48小时后出血危险增加，故应用 48小时后应减量。2.肝素应用后出现血凝增强现象，在停用 肝素2448小时后开始恢复正常。故 静脉停用肝素前数日内应重复叠用口服 抗凝剂，预防血栓形成。3.肝素可引起血小板减少，但停用37天 后血小板数即可恢复。,注意事项,香豆素类 coumarins,华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程 华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合， t1/2 40h。 双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。,作用1.体外无抗凝作用，2.显效慢， 持续时间长。作用机制拮抗 Vit.K 的作用。 肝脏合成的凝血因子、的前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK，继续参与羧化反应。,双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit.K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit.K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。 对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效 显效慢； 停药后凝血因子的恢复正常水平需时间 作用持续时间长。,香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心瓣膜病术后常规抗凝髋关节术后预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。 缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用。,用药期间应将凝血酶原时间维持在25 30秒。,香豆素类的不良反应,出血 立即停药，用大剂量维生素K对抗，必要时输新鲜血或全血以迅速控制出血情况。皮肤坏死：用药后37天内肝毒性畸胎,肝素和香豆素类药物比较,相同：临床应用、不良反应 不同：,作用机制 作用部位 起效快慢 给药方式 维持时间 解救方式,枸橼酸钠 为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。,体外抗凝血药,（二） 抗血小板药,血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,COX-1,PGG2,PGH2,血小板,TXA2,PGI2,血管内皮,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林(Aspirin),（）,（）,溶栓疗法的辅助用药 小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临 床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心 肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。,阿司匹林的临床应用,其他抗血小板药比较,其他抗血小板药比较,纤溶酶原,纤溶酶,组织纤溶酶原激活物,纤溶酶原激活物抑制剂,纤维蛋白,（三） 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,链激酶(streptokinase,SK) 由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白血栓溶解。,临床应用 静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过6小时为宜。禁忌证 活动性出血三个月内，有脑出血史，新近手术史（3天）。 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压患者。,缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。,尿激酶(urokinase,UK),直接激活纤溶酶原受血液中纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）和2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用,组织型纤溶酶原激活剂（ t-PA）特点：激活内源性纤溶酶原纤溶酶。对 阻塞血管的再通率高于链激酶，出血并发 症也少，不良反应小。,溶栓药使用应做到： 1.力争尽早用药。 2.首次应用负荷剂量。 3. 密切观察，防止发生出血。,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）G-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）GM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。,第三节 促白细胞生成药,临床应用,主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。GM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。,第四节 血容量扩充药在大量失血或失血浆所致的血容量降低、休克等应激情况下，需要以全血、血浆或其它血容量扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。血容量扩充药应具备的基本要求是：具有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量排泄较慢，但又不在体内长期蓄积无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。,右旋糖酐(dexran)1.中分子右旋糖酐 即右旋糖酐70，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.低分子右旋糖酐 即右旋糖酐40，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的