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胰激肽原酶(肠溶片),临床资料综述,(sszy yxb),概 述,胰激肽原酶(Pancreatic Kininogenase)又称胰激肽释放酶（Pancreatic Kallik- rein）、血管舒缓素，其普遍存在于人体的胰脏、颌下腺与唾液中，其中以胰脏中含量最高。本品所采用的原料胰激肽原酶是从猪胰腺中提取的蛋白水解酶类，由18种氨基酸和4种糖所组成，为一种内切蛋白水解酶类，分子量26800。在生物体内，该酶是以酶原，即激肽释放酶原形式存在的。,胰激肽原酶在体内作用于激肽原释放出激肽，直接作用于小血管和毛细血管，从而产生一系列的药理效应，如舒张毛细血管、扩张小动脉等，在扩张血管的同时改善血管的通透性和血液流量；有调节血压作用，降低心肌耗氧量；还可促进前列腺素的分泌，改善各器官血流；,本品也是一种活化因子，可通过激活纤溶酶原变为纤溶酶，以提高血溶活性，降低血浆中纤维蛋白含量，降低血粘度；抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集，阻止白细胞粘附，防止微血栓形成等。另外，本品还可能通过缓激肽和组氨多肽对TXB2的负反馈，抑制钙离子的凝血时间，促使血管内皮细胞产生PGI，抑制血小板效应，以防止凝血。,主要药理作用(示意图),胰激肽释放酶,激肽原,激 肽,药代动力学,据文献报道，健康成人早晨空腹给予本品168单位，以200ml冷开水送服，酶联免疫法测得：给药4小时后血药浓度达峰值，t1/2 在7小时左右。用I131标记的胰激肽原酶经小白鼠十二指肠给药，测定其在动物体内的吸收分布代谢情况。结果证明：本品由肠管壁吸收，给药24小时后，肝、肾脏的分布浓度至最高峰，测得尿中的浓度比血浆中高出2倍，提示本品通过肾脏排泄。,主要临床适应症,本品临床上适用于各种因微血管循环障碍所致疾病的治疗。显著增加脑部供血供氧防治白细胞粘附及血栓形成防治脑梗塞糖尿病并发血管性病变，如糖尿病肾病变、眼底病变、神经病变等；脑动脉硬化、脑血栓、脑意外康复期、血管性痴呆等；,眼底缺血、视乳头病变、视网膜供血障碍、糖尿病性视网膜病变等；冠心病、心肌梗塞、轻中度原发性和继发性高血压；血栓闭塞性脉管炎、肢端动脉痉挛、间歇性跛行、老年性四肢冷感、知觉异常以及美尼尔氏综合征、祖德克综合征、闭塞性动脉硬化、结节性血管炎、多发性大动脉炎、慢性下肢溃疡等；降低血糖，改善胰岛素敏感性；改善性功能、治疗男性不育症。,显著增加脑部供血供氧,药理实验证实：沙士鼠双侧颈总动脉结扎造成严重脑缺血的情况下，胰激肽原酶肠溶片能改善软脑膜微循环，使脑微循环血流量显著增加，达到正常水平的75%左右，而未服该药组仅为正常组的33%,复旦大学附属中山医院临床观察证实，30例血管性痴呆老年患者服用胰激肽原酶肠溶片治疗3个月后，其症状明显改善，总有效率为83.3%。,防治白细胞粘附及血栓形成,解放军总医院微循环研究室动物实验表明，胰激肽原酶肠溶片可阻止由内毒素脂多糖（LPS）诱导的白细胞粘附。,PK对白细胞贴壁滚动的影响,实验前,30,60,120,240min,正常组PK+LPSLPS,白细胞数（个/0.002mm2）,87654321,LPS,正常组,PK+LPS,防止微血管内血栓形成,解放军总医院生理研究室动物实验证实，胰激肽原酶肠溶片可防止微血管内血栓形成。实验采用血卟啉加紫外光照射引发微血栓形成，胰激肽原酶肠溶片用药组在血栓形成时间及栓塞大小均明显优于对照组。,图2 血栓出现的时间,p0.05,图3 照射1min时血栓占血管腔的比值,p0.05,解放军总医院生理研究室动物实验证实，胰激肽原酶肠溶片可防止微血管内血栓形成。实验采用血卟啉加紫外光照射引发微血栓形成，胰激肽原酶肠溶片用药组在血栓形成时间及栓塞大小均明显优于对照组。,防止微血管内血栓形成,防治脑梗塞,美国南卡罗莱纳医科大学研究表明，高盐诱导的DS老鼠的脑梗塞，用胰激肽原酶治疗后，其存活时间和存活率显著提高，脑部梗塞面积明显减少，与用药前及治疗组相比，具有显著的统计学意义。,美国南卡罗莱纳医科大学，用胰激肽原酶治疗高盐诱导DS老鼠脑梗塞的研究结果。,用于糖尿病性肾病的临床研究,糖尿病肾病是型糖尿病和型糖尿病的主要慢性并发症之一，也是糖尿病致死致残的主要原因之一。据报道，糖尿病肾病的发生率约占糖尿病患者的3540，现今在美国35的肾移植患者是糖尿病患者，已成为肾移植的首位原因。国内糖尿病肾病的发病率也呈逐年上升趋势。但由于糖尿病肾病的病因及发病机制尚未完全阐明，研究显示可能与长期高血糖、蛋白激酶糖化、氧化应激反应造成的,微循环障碍、肾小球滤过压增高、血小板聚集功能亢进和基底膜电荷改变有关。故对本病的治疗仍停留在控制血糖、血脂、血压及优质低蛋白饮食等一般性治疗措施上。 一项采用胰激肽原酶肠溶片（TPK）治疗早期糖尿病肾病的研究结果表明：TPK可以明显降低血粘度、血脂及24h的尿白蛋白量，提示它对早期糖尿病有一定的防治作用。,微量白蛋白尿（MAu）是诊断糖尿病肾病的一项早期指标。糖尿病肾病的特点是肾小球滤过率持续性的下降，最终发展为终末期的肾功能衰竭。在一项研究中，采用胰激肽原酶肠溶片治疗42例伴有MAu的型糖尿病患者，观察其降低MAu的疗效。对照组采用胰岛素控制血糖，有高血压者，采用抗高血压药物；试验组在对照组基础上加服胰激肽原酶肠溶片240IU，每日3次，疗程6个月。结果表明，早期糖尿病肾病患者经过严格的饮食控制，尿蛋白的排出量可减少15.4，如加用胰激肽原酶效果更为显著，可使尿微量白蛋白的排出量减少58.9。,用于糖尿病合并缺血性脑病的临床研究,临床中发现胰激肽原酶能使糖尿病合并缺血性脑病患者的血流动力学发生变化，改善大脑的缺血状态，有着良好的临床效果。 一项临床研究中，选择合并缺血性脑病患者46例，随机分为两组，胰激肽原酶治疗组26例，对照组20例。所有患者均予以常规降糖，纠正代谢紊乱。,治疗组予以胰激肽原酶（TPK）治疗，口服，每次240IU，每日3次，疗程2个月。对照组予以复方丹参液20ml，每日1次静滴，疗程2个月。 结果表明：TPK治疗后，颅内动脉部分血流速度较治疗前显著降低（P0.01），对照组椎动脉及颅内动脉血流动力学参数，治疗前后比较无统计学意义。治疗2个月后，治疗组大脑前动脉血流速度小于对照组（P0.01）。,治疗组治疗后全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原及血沉比治疗前显著降低（P0.05）。二组治疗后比较，TPK治疗组血流变学指标较对照组下降更为显著（P0.05）。该结果表明，TPK可显著改善糖尿病合并脑缺血病人的血液粘滞度，降低纤维蛋白原水平，从而预防血栓形成。结果还显示，TPK确实可改善脑供血，使增快的血流速度恢复，纠正脑缺血，疗效明显。,用于糖尿病性视网膜病变的临床研究,糖尿病患者由于胰岛素绝对不足或相对不足导致糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，而引起血管并发症的发生，因此糖尿病患者可伴有广泛的微循环障碍，主要为微血流障碍、微血管病变和血液理化特征的改变。而早期糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病的主要和最严重的微血管病变之一，也是成人致盲的重要原因。,对30例（60只眼）早期DR及49例（98只眼）正常对照组的研究结果表明，早期DR组的视盘及黄斑部视网膜的血流量、流速及红细胞移动速率均低于正常对照组。每次给予胰激肽原酶肠溶片240IU，每日3次，疗程2个月。结果表明：经胰激肽原酶肠溶片治疗后，视盘及黄斑部视网膜的血流量、流速及红细胞移动速率均较治疗前明显提高，说明胰激肽原酶肠溶片能改善早期DR患者的微循环障碍，对于改善视网膜的缺血、缺氧状态，减轻微血管瘤、毛细血管扩张、硬性渗出、棉絮斑等眼底病变，有较好的疗效。,在另一项临床观察中，应用胰激肽原酶肠溶片治疗糖尿病性视网膜病变患者56例。给予胰激肽原酶肠溶片每次120IU，每天3次，疗程3个月。结果：视力改善者16例（28.6%），稳定者40例（71.4%）。荧光眼底血管造影改善者14例（25.0%），稳定者42（75.0%）。结果表明，本组56例糖尿病性视网膜病变患者，经3个月的胰激肽原酶治疗，眼部病变有一定改善。 山崎报告糖尿病性视网膜病变病人25例（40只眼），给予胰激肽原酶每次120IU，每日3次，连续治疗6个月，视网膜出血、棉絮斑及水肿等症均得到明显改善。,用于糖尿病所致左心室舒张功能不全的临床研究,选择左心室收缩功能正常、舒张功能不全者51例，随机分为两组，治疗组30例，对照组21例，所有患者在服用磺脲类、双胍等药物及饮食疗法同时，治疗组加服胰激肽释放酶，每次240IU，每日3次，对照组加服消心痛，每日10mg。疗程3个月。结果：治疗组治疗3个月后，左心室舒张早期最大充盈速度(VE)、舒张早期与舒张晚期最大充盈速度比值(VE/VA)，,左心室舒张早期充盈加速时间(EAT)与舒张晚期充盈加速时间(EDT)的比值(EAT/EDT)较用药前明显增加，而VA、EAT、EDT较用药前明显降低。 对照组有所改善但无统计学意义。结果表明，应用胰激肽释放酶可明显改善各项左心室舒张功能参数，证明该药对改善糖尿病心肌病中微循环障碍、恢复其左心室舒张功能有一定的作用。,1）糖尿病患者血糖、血脂代谢紊乱，促使血小板损伤，引起血小板粘附及聚集，同时由于血管内皮损伤，使脂质沉着，形成微血栓。而TPK可作用于激肽酶原释放出激肽酶，激活纤溶酶，降低血粘度，抑制血小板聚集，防止血栓形成。,TPK对早期糖尿病的 防治机制可能为,TPK对早期糖尿病的 防治机制可能为,2）持续高血糖可导致肾小球毛细血管基底膜中胶原蛋白成分增加，使毛细血管壁增厚，血管腔变窄，肾内血管阻力增加。而TPK促使肾髓质分泌前列腺素E2，扩张血管，使肾内血管阻力降低，提高肾血流量，减少蛋白尿。3）改善脂循环，有利于微循环障碍的消除。,用于合并高血压的急性脑梗死的临床研究,在一项研究中，观察了胰激肽原酶治疗合并高血压的急性脑梗死临床疗效。方法为：选择住院患者，随机分成2组，治疗组32人，对照组20人，治疗组用怡吉泰40 IU加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250ml静脉滴注，每日1次，疗程为1个月，同时配合其他对症支持治疗。对照组单纯给予复降片及脉通等对症支持治疗。对患者用药前后神经功能缺损恢复，血压，血流变部分指标进行对照。,结果表明，患者使用怡吉泰治疗后，神经功能缺损评分、血压、血流变部分指标均明显下降（P0.05）。因此，胰激肽原酶能明显改善神经功能，降低血压及血粘度，有利于急性脑梗死的预后及功能恢复。,降低血糖、改善胰岛素的敏感性,在常规糖尿病治疗基础上加服胰激肽原酶肠溶片，发现空腹胰岛素/血糖的比值升高，与治疗前及平行对照组相比有显著差异（P0.001），而胰岛素水平未有明显增加。血糖下降提示胰激肽原酶肠溶片可能在改善胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗方面有重要作用。,改善性功能、治疗男性不育,本品有促进肾髓质前列腺素的分泌及骨髓和胸腺细胞的有丝分裂，促进男性生殖细胞增生和修复作用。,临床应用,1.糖尿病并发血管性病变如早期糖尿病肾病变。口服，每次120iu-240iu，一日三次，饭前服。一个月内一个疗程。2.治疗高血压（原发性和续发性）以及冠心病等血管病。口服，每次120iu-240iu ，一日三次，饭前服用，6周为一个疗程。3.治疗脑动脉硬化症、脑血栓形成和老年痴呆症等脑血管疾病。口服，每次120iu-240iu 。一日三次，饭前服用。一个月为一个疗程，连用二个月。,4.治疗眼底动脉硬化、视网膜静脉血栓、眼底缺血、缺血性视网乳头病变、视神经萎缩，糖尿病视网膜病变等多种眼科疾病。口服，每次120iu片，一日三次，饭前服用。5.治疗血栓闭塞性动脉硬化症，结节性血管炎，多发性大动脉炎、慢性下肢溃疡等周围血管疾病。口服，每次120iu片，饭前服用。两个月为一个疗程。6.治疗男性不育症。口服，每次240iu，一日三次，饭前服用。六个月为一个疗程。,不良反应及禁忌,偶有皮疹，皮肤瘙痒等过敏现象及胃部不适和倦怠等感觉，停药后消失。有些病人应用后可出现疼痛反应。 脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。 凡肿瘤、颅内压增高、心力衰竭者忌用。,药物相互作用及注意事项,1.本品与蛋白酶抑制不能同时使用。 2.本品与血管紧张素转化酶抑制（ACEI）有协同作用。本品对热、酸、碱、氧化剂均不稳定。,良好的安全性和良好的剂型,急性毒理：小白鼠腹腔给药的LD50为：127.62mg+8.7mg/kg 亚急性毒理：大白鼠和家兔连续给药四周后测定血象、肝、肾功能，并对心、肺、肝、肾、肾上腺等组织进行病理切片，未见任何毒性反应在。 本品为内源性药品，安全性好，临床上适宜长期服用。本品为肠溶制剂，不被胃酸及消化酶破坏，易于吸收，提高了生物利用度。,综上所述，胰激肽原酶作为一种国际公认的微循环改善剂，是一种疗效确切、不良反应轻微的酶类药物，适宜于长期服用，适用于各种微血管循环障碍疾病的治疗。,参考文献,1胰激肽原酶（胰激肽释放酶） 国家基本药物（西药），国家基本药物领导小组编，人民卫生出版社1999年8月（第一版）：6563 胰激肽原酶. 新编实用药物学，江民性主编，科学出版社2000年6月（第一版）：4834胰激肽原酶肠溶片对早期糖尿病肾病的防治作用. 顾芹，宋守君，李向阳等,中国临床药学杂志，2001，10(6):3893905胰激肽原酶治疗早期糖尿病性视网膜病变的初步研究. 韩梅，陈松，张树丽等. 临床眼科杂志，2002,10(3):198201