血液降血糖药

P282,第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,桂林医学院药理学教研室 戴支凯,1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 （1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 （2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸3.抗血小板药,内容提要,（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制药：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白(Gp)b/a受体阻断药,内容提要,4.促凝血药：维生素K 5.抗贫血药及造血细胞生长因子 （1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12 （2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非 格司亭、沙格司亭6.血容量扩充药：右旋糖酐,内容提要,教学基本要求,1. 掌握肝素、香豆素类的作用、临床应用及不良反应，特殊对抗剂。VitK的作用及用途。铁剂的种类用途和影响铁剂吸收的因素。2. 熟悉链激酶、尿激酶、氨甲苯酸作用、用途及不良反应。叶酸、VitB12、右旋糖酐的作用与用途。3. 了解低分子量肝素、阿尼普酶、重组葡激酶、组织型纤溶酶原激活剂和凝血酶的作用特点。抗血小板药、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子的主要作用与用途。贫血的种类与原因。,一、血液凝固与凝血因子1. 血液凝固因子和同义名因子 同义名 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素(proaccelerin) 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF) Struart-Prower factor 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent, PTA) 接触因子（hageman factor） 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),第一节 抗凝血药,内源性凝血系统,外源性凝血系统,激肽释放酶,前激肽释放酶,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+磷脂,a,凝血酶原激活物（a-Ca2+-a）PL,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,a,Ca2+,组织损伤,a-复合物,蛋白 C,Thrombomodulin,血管内皮细胞,活性蛋白C,口服抗凝药作用点,可被活性蛋白C下调,肝素作用点,图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点,a,2. 血液凝固过程,肝 素 【体内过程】 口服不被吸收，常静脉注射给药 肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜 肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射 100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别 为1h、2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能 严重障碍患者，t1/2明显延长。,第一节 抗凝血药,【药理作用】 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭活多种凝血因子。 机制: 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）。肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、 a、 a、a、纤溶酶(a)、Ka等结合，并抑制这些因子。,第一节 抗凝血药,肝 素,【药理作用】 除抗凝作用外，肝素还具有： 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用; 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用; 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用; 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果 （凝血酶促进血小板聚集）。,第一节 抗凝血药,肝 素,【临床应用】 1血栓栓塞性疾病。 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。,第一节 抗凝血药,肝 素,【不良反应】 1出血：可用鱼精蛋白对抗。 2血小板减少症。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。,第一节 抗凝血药,肝 素,【药物相互作用】1.肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；2.与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；3.与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；4.与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；5.静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；6.与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。,第一节 抗凝血药,肝 素,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH） 分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物。主要对抗a活性而发挥抗凝作用。 常用制剂有依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)及洛莫肝素(lomoparin)等 用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,第一节 抗凝血药,香豆素类 香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。 常用双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新 抗凝)等。,第一节 抗凝血药,【体内过程】 1.华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100% 2.吸收后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。Tpeak 28h，但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。 3.在肝中代谢，代谢物由肾排出，t1/2约40h。维持25天。 4.双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋 白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服,游离药物升 高。,第一节 抗凝血药,香豆素类,【药理作用及机制】 拮抗维生素K，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用 影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。 香豆素类体外抗凝无效。,第一节 抗凝血药,香豆素类,【临床应用】 口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,第一节 抗凝血药,香豆素类,【药物相互作用】 1.阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升 高，抗凝作用增强。 2.降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致 胆汁减少均可增强香豆素类的作用。 3.广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生 素K的生成，增强香豆素类的作用。 4.肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。 5.肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加 速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。,第一节 抗凝血药,香豆素类,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,链激酶（streptokinase） 与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓 中纤维蛋白，导致血栓溶解。 主要用于血栓栓塞性疾病。 不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,尿激酶（urokinase） 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。 适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。 尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,阿尼普酶（anistreplase） 进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原转变为纤溶酶而发挥溶解血栓作用。 很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。 用于急性心肌梗死，可改善症状,降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,组织型纤溶酶原激活剂（tissuse plasminogen activator, t-PA） t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的 纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。 用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小， 是较好的第二代溶栓药。 第二代溶栓药还有阿替普酶 (alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid, PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑 酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-37248）、蒎 TXA2（pinane TXA2）等； 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 凝血酶抑制药； GPb/a受体阻断药。,第三节 抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。 每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。,第三节 抗血小板药,（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有更高的疗效。 利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用 对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。 不良反应较轻。,第三节 抗血小板药,（三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（dipyridamole）通过 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。 增强PGI2活性。 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP 增多。 轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。 促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。 主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后， 防止血小板血栓形成。 不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下 降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,第三节 抗血小板药,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（ticlopidine） 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的 黏附反应。 抑制纤维蛋白原与受体结合 噻氯匹定抑制ADP诱导的 血小板膜GPb/a受体复合物与纤维酶原结合位点 的暴露，因而抑制血小板聚集。 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板 作用。 主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾 病的复发，疗效优于阿司匹林。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,第三节 抗血小板药,三、凝血酶抑制药 凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。,第三节 抗血小板药,阿加曲班(argatroban) 与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。,凝血酶抑制药,水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin） 水蛭素(以1：1分子比)直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。 临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。,凝血酶抑制药,四、血小板膜糖蛋白b/a (GPb/a)受体阻断药 GPb/a受体拮抗剂阻碍血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。 阿昔单抗（abciximab, c7E3Fab, ReoPro）是较早的PGb/a受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞有明显治疗作用。 非肽类GPb/a受体拮抗药拉米非班(lamifiban)、替罗非班(tirofiban)及可供口服的珍米罗非班 (xemilofiban)、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班 （sibrafiban）等。试用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。,第三节 抗血小板药,维生素K（vitamin K） 【药理作用】 维生素K是-羧化酶的辅酶，主要作用是参与肝合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残基的-羧化作用，使这些因子具有活性，与 Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,第四节 促凝血药,【临床应用】 主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿 新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或 其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦 可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺 乏症。,第四节 促凝血药,一、抗贫血药 铁 剂 铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。 治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血。 胃肠道刺激、大剂量引起坏死性肠炎（特殊解救剂：去铁胺结合胃内残存的铁）,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸，后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢。用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。,叶酸（folic acid）,维生素B12参与5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶促使同型半胱氨酸转为甲硫氨酸和5-甲基四氢叶酸转为四氢叶酸和甲基丙二酰辅酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的反应。 主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。,维生素B12（vitamin B12）,红细胞生成素（erythropoietin, EPO）现用DNA重组技术合成。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合，导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞从骨髓中释放入血。 EPO对多种原因引起的贫血有效，其最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血，对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。不良反应少。,二、造血细胞生长因子,粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF） 重组人G-CSF称非格司亭（filgrastim）主要作用是刺激粒细胞集落形成单位（CFU-G），促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。 用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细胞缺乏时间，降低感染的发病率，对先天性中性粒细胞缺乏症也有效。,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,沙格司亭 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte- macrophage colony-stimulatingfactor,GM-CSF），重组人GM-CSF称沙格司亭（sargramostim）与天然GM-CSF一样，对骨髓细胞有广泛作用。 主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,右旋糖酐 dextran 临床上常用的有中分子量（分子量约为75 000Da）和低分子量（平均分子量20 00040 000Da）及小分子量右旋糖酐（平均分子量10 000Da），分别称为右旋糖酐70、右旋糖酐 40、右旋糖酐20、右旋糖酐10。,第六节 血容量扩充药,【药理作用】 右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压。 作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐降低，右旋糖酐70维持12h，右旋糖酐20和右旋糖酐10作用短，仅维持3h。低、小分子量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，降低血液黏滞性，并对凝血因子有抑制作用，从而改善微循环。 右旋糖酐具渗透性利尿作用。,右旋糖酐,【临床应用】 各类右旋糖酐主要用于低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。 低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC。也用于防治心肌梗死心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。,右旋糖酐,【不良反应】 偶见过敏反应如发热、荨麻疹等。 偶见血压下降、呼吸困难等严重反应。连续应用时制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍和出血。 禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。,右旋糖酐,思考题,肝素、香豆素类、维生素K、铁剂、叶酸、维生素B12、低分子量肝素、右旋糖酐的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应与解救。,第三十一章 作用于呼吸系统的药物,Drugs Act on Respiratory System,第三十章 影响自体活性物质的药物(自学)P298,P313,1. 掌握支气管扩张药的平喘作用机理、用途及用药注意事项。2. 熟悉镇咳药作用的主要环节及用途，粘液分泌促进药氯化铵的作用和用途。3. 了解哮喘发病原因。克仑特罗、氨茶碱、胆茶碱的特点。粘痰溶解药、抗炎性平喘药和抗过敏平喘药的作用及用途。,教学基本要求,教学基本要求,【重点内容】 * 支气管哮喘是一种慢性变态反应性炎症性疾 病，临床常用的平喘药分别针对于气道炎症、 超敏感性、支气管平滑肌痉挛等不同病理环节 发挥作用。 * 平喘药根据药物作用方式进行分类。 * 支气管扩张药、抗炎平喘药和抗过敏平喘药药 理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。,教学基本要求,【难 点】 支气管哮喘病理及发病机制复杂，不同类别的 平喘药作用方式及作用机制不同，通过本章学 习为临床合理应用平喘药物打好基础。,第一节 平喘药,【内容提要】 临床常用的平喘药按作用方式可分为支气管扩张药、抗炎平喘药和抗过敏平喘药。,第一节 平喘药,表31-1 平喘药分类及常用药物,一、 抗炎平喘药,* 抗炎性平喘药通过抑制气道炎症反应， 可以达到长期防止哮喘发作的效果。 * 该类药物已成为平喘药中的一线药物。,* 糖皮质激素（glucocorticoids）用于哮喘的 治疗已有50年历史。 * 它们是抗炎平喘药中抗炎作用最强，并有抗过 敏作用的药物。 * 长期应用糖皮质激素治疗哮喘可以改善病人肺 功能、降低气道高反应性、降低发作的频率和 程度，改善症状，提高生活质量。,糖皮质激素,哮喘时糖皮质激素两种给药方式 * 全身用药：包括口服与注射给药。全身给药 易引起较多的严重不良反应。 * 吸入给药：在气道内可获得较高的药物浓 度，充分发挥局部抗炎作用，并可避免或减 少全身性药物的不良反应。 * 吸入剂型糖皮质激素是目前最常用的抗炎性 平喘药。,糖皮质激素,常用的吸入用糖皮质激素 * 丙酸倍氯米松（beclomethasonedipropionate） * 布地奈德（budesonide） * 丙酸氟替卡松（fluticasone propionate） * 脂溶性高低顺序为： 丙酸氟替卡松丙酸倍氯米松布地奈德 * 高脂溶性者在气道内浓度高，容易转运进入细 胞内与局部糖皮质激素受体结合，产生较强抗 炎活性。,糖皮质激素,* 吸入常用剂量的GCs时一般不产生不良反应。 * 但GCs在吸入后，大约有80%90%药物沉积 在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的GCs与咽部或 全身不良反应有关。 * 长期应用药时，药物在咽部和呼吸道存留的不 良反应可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发 口咽部念珠菌感染。,糖皮质激素,第一节 平喘药,二、气管扩张药(bronchodilator) 主要类别： 受体激动药(agonists) 茶碱类(theophyllines) 吸入性抗胆碱(anticholinergic inhalations),受体激动药通过激动支气管平滑肌细胞膜上的2受体，产生松弛支气管平滑肌作用。,支气管扩张药-受体激动药,选择性和非选择性2受体激动药 * 非选择性受体激动药，平喘作用强大，但可引起严重的心脏不良反应。 * 选择性2受体激动药对2受体有强大的兴奋性，对1受体的亲和力低，常规剂量口服或吸入给药时很少产生心血管反应。 目前主要发展对2受体有高度选择性的药物，并以吸入给药，用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用。,受体激动药,肾上腺素(adrenaline) 对和受体都有强大激动作用。舒张支气管主要由于激动受体。 受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。但受体激动也收缩气道平滑肌，并使肥大细胞释放活性物质，有不利影响。 本药仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。,麻黄碱(ephedrine)作用与肾上腺素相似，但缓慢、温和、持久。轻症哮喘和预防哮喘发作。异丙肾上腺素(isoprenaline)对1和2受体无选择性。平喘作用强大，可吸入给药。但心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡。,2受体激动药作用表现 * 气道平滑肌松弛 * 抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介 质与过敏介质 * 增强气道纤毛运动 * 促进气道分泌 * 降低血管通透性 * 减轻气道粘膜下水肿,2受体激动药,2受体激动药松弛支气管平滑肌作用机制,2受体激动药与2受体结合,受体构型改变,激活兴奋性G蛋白,活化腺苷酸环化酶,细胞内cAMP水平,激活cAMP依赖性蛋白激酶,细胞内游离钙Ca2+I,肌球蛋白轻链激酶失活,开放钾通道,2受体激动剂 本类药物对2受体有较强选择性，对1受体无作用。口服有效。采用吸入给药法几乎无心血管系统不良反应。但剂量过大仍可引起心悸、头晕、手指震颤等。临床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵) 对2受体作用强于1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。适用于夜间哮喘发作。,2临床应用和常用剂型 * 2受体激动药主要用于支气管哮喘、喘息型 支气管炎及伴有支气管痊孪的呼吸道病。 * 多种剂型临床可供选择：注射剂、普通片剂、 缓释剂、粉雾剂、气雾剂等。,克伦特罗(clenbuterol) 为强效选择性2受体激动剂松弛支气管平滑肌作用为沙丁胺醇的100倍。心血管系统不良反应较少。特布他林(tertaline) 作用与沙丁胺醇相似，既可口服，又可注射，是选择作用于2受体药中唯一能作皮下注射的药物。福莫特罗(formoterol)和沙美特罗(salmeterol)均为长效选择性2受体激动药，作用强而持久。,茶碱是一类甲基黄嘌呤类衍生物，对气道平滑肌有直接松弛作用，其主要作用机制是抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP、cGMP水平升高。还有：阻断腺苷受体，增加内源性CA释放（有限，不足以引起支气管舒张），干扰气道平滑肌Ca+转运等机制。近年研究证明茶碱抑制白介素-5(IL-5)介导的嗜酸性粒细胞聚积，能降低抗原和丝裂原刺檄T细胞增殖，可减少炎症细胞向支气管浸润，具有抗炎作用。促进纤毛运动，抑制肥大细胞释放介质,茶 碱 类,* 主要用于慢性哮喘的维持治疗，以防止急性发作和慢性阻塞性肺病。中枢型睡眠呼吸暂停综合征。 * 茶碱的安全范围较窄，不良反应较多见。 * 不良反应的发生率与其血药浓度密切相关，血药浓度超过治疗水平( 20mg/L) 时，易发生不良反应,应用时常须进行血药浓度监测 。,茶 碱 类,* 药物：异丙托溴铵、氧托溴铵、泰乌托品 * 对气道平滑肌有一定的选择作用。单独或与硫酸沙丁胺醇联合应用均可奏效，比短效2受体激动药起效慢，对2受体激动药耐受的病人有效。 * 对老年性哮喘尤为适用，亦用于治疗受体被阻断药引起的支气管痉挛。,支气管扩张药-吸入性抗胆碱药,三、 抗过敏平喘药,抗过敏平喘药分类与药物,肥大细胞膜稳定药 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 无松弛支气管及其他平滑肌的作用，也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作用。但在接触抗原前用药，可预防I型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。,体内过程： 口服吸收仅1，治疗支气管哮喘主要用其微粒粉末吸入给药。 临床应用： 主要用于支气管哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。 不良反应 ： 毒性很低。少数患者因粉末的刺激可引起呛咳、气急，甚至诱发哮喘。,色甘酸钠(sodium cromoglicate),第二节 镇咳药,分类 * 中枢性镇咳药，直接抑制延髓咳嗽中枢而发 挥镇咳作用； * 外周性镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的感受 器、传入神经、传出神经或效应器中任何一环 节而发挥镇咳作用。有些药物兼有中枢和外周 两种作用。,可待因(codeine)依赖性中枢性镇咳药为阿片生物碱之一。与吗啡相似，有镇咳、镇痛作用，对咳嗽中枢的作用为吗啡的14，镇痛作用为吗啡的17-110。镇咳剂量不抑制呼吸。临床用于支气管癌或主动脉瘤引起的剧烈咳嗽和急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的剧烈咳嗽。,* 非依赖性中枢性镇咳药 氢溴酸右美沙芬，镇咳作用与可待因相似或较强，起效快，无镇痛作用亦无依赖性，用于各种原因引起的干咳。,外周性镇咳药 盐酸那可汀抑制肺牵张反射引起的咳嗽，兼具兴奋呼吸中枢作用。,第三节 祛痰药,祛痰药(expectorants)包括刺激性祛痰药和黏液溶解剂。 * 刺激性祛痰药氯化铵口服后刺激胃粘膜引起 恶心，反射性促进支气管腺体分泌，稀释痰液 使易于排出。 * 黏液溶解剂乙酰半胱氨酸使痰液中黏液分解或 黏度下降，使易于排出。,1. 支气管扩张药的平喘作用机理、用途及用药注意事项。2. 抗炎性平喘药（糖皮质激素类）和抗过敏平喘药（色甘酸二钠）的作用及用途。,思考题,第三十二章 作用于消化系统药物 Drugs Affecting Gastrointestinal Functions,P322,自学,临床医学/护理学专业教学计划未安排(自学),消化系统药物,分类 消化性溃疡药助消化药止吐药泻药止泻药利胆药,消化性溃疡药 Drugs Used in Peptic Ulcers,常见病，发病率约10%12%。 攻击因子（胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌）作用增强防御因子（胃粘液、HCO3-的分泌、前列腺素的产生，胃粘膜屏障及胃粘膜血流）作用减弱,二者失去平衡所引起。,胃酸分泌调节机理和相关药物,消化性溃疡药 Drugs Used in Peptic Ulcers,溃疡胃酸分泌过多胃、十二指肠粘膜侵蚀，胃蛋白酶和幽门螺旋杆菌升高消化性溃疡治疗目的：降低胃液中胃酸浓度，减少胃蛋白酶活性，从而减少“攻击因子”的作用；增强胃肠粘膜的保护功能，修复或增强胃的“防御因子”。,消化性溃疡药 Drugs Used in Peptic Ulcers,分类抗酸药：氢氧化铝、氢氧化镁等H2 -受体阻断药：西咪替丁、雷尼替丁等M-胆碱受体阻断药：阿托品等胃壁细胞H+泵抑制剂：奥美拉唑胃泌素阻断药：丙谷胺胃粘膜保护药：前列腺素衍生物抗幽门螺杆菌药：抗生素联合用药,抗酸药 Antacids,酸碱中和原理：降低胃内酸度，解除胃酸对十二指肠粘膜的侵蚀及刺激，缓解疼痛和促进愈合作用。氢氧化镁 magnesium hydroxide 特点： 抗酸作用强，较快，镁离子有导泻作用，与氢氧化铝合用，相互纠正副作用。 小分子Mg2+可被吸收 肾排泄肾功能不良的病人血清中Mg2+上升。三硅酸镁 magnesium trisilicate 起效缓慢，作用持久，在胃内生成胶状二氧化硅，对溃疡具有保护作用。,抗酸药 Antacids,氢氧化铝 aluminum hydroxide 特点：抗酸作用强，缓慢，持久，中和胃酸， 具有收敛、止血和引起便秘作用。长时间应用 影响磷酸吸收。碳酸钙 calcium carbonate 抗酸作用强，快而持久，产生CO2气体，进入小肠，促进胃泌素分泌，反跳性胃酸分泌增加。碳酸氢钠 sodium bicarbonate（小苏打） 作用强，快而短暂，产生CO2 ，碱血症。,H2受体阻断药,组胺(H)：存在于皮肤、支气管粘膜的肥大细胞及嗜碱性细胞中。组胺与靶细胞上的受体结合，产生效应（胃肠绞痛，刺激胃壁细胞，胃酸分泌增加）目的：H2受体阻断药 抑制胃酸分泌，促进溃疡 愈合。代表药：西咪替丁cimetidine（甲氰咪呱）、 雷尼替丁ranitidein等。,H2受体阻断药,【药理作用】竞争性拮抗壁细胞（parietal cells）上的H2受体，抑制基础胃酸和夜间胃酸分泌，同时对胃泌素(gastrin)及M受体激动药引起的胃酸分泌也有抑制作用。46周7792十二指肠溃疡愈合，胃溃疡8周愈合率7588。雷尼替丁，尼扎替丁抑制胃酸方面作用比西咪替丁强410倍，法莫替丁famotidine比西咪替丁强2050倍。,H2受体阻断药,【临床应用】十二指肠溃疡，胃溃疡（6 8周）；胃肠混合溃疡，消化道出血也可用。【副作用】长期服用耐受良好，偶见便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹 长期服用西咪替丁，男性可引起阳痿，性欲下降，乳房发育。治疗溃疡病的疗程短，溃疡愈合率较高，不良反应较少，但突然停药时，会导致胃酸分泌反跳性增加。,胃壁细胞质子泵抑制剂,质子泵抑制药（proton pump inhibitor）又称H+-K+-ATP酶抑制药，是新型抗消化性溃疡药。疗效确切，不良反应少，近年来被广泛应用。临床常用的有奥美拉唑（omeprazole）兰索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）雷贝拉唑（rabeprazole）,奥美拉唑 Omeprazole 又称洛赛克（losec）第一代质子泵抑制剂,【药理作用与作用机制】 胃H+-K+-ATP酶又称质子泵，由和两个亚单位组成。H+-K+-ATP酶抑制药与H+-K+-ATP酶的亚单位结合，使酶失去活性，抑制H+的分泌。其抑酸作强而持久，可使胃内pH值升高至7，一次用药后大部分胃酸分泌被抑制24 h以上，同时胃蛋白酶分泌也有减少。对幽门螺杆菌有抑制作用。,奥美拉唑 omeprazole,【临床应用】 反流性食道炎,有效率达7585。消化性溃疡,服用16月，溃疡愈合率达97，其它类药物无效用4周，愈合率达90。幽门螺杆菌感染,幽门螺旋杆菌83%88转阴。上消化道出血。,奥美拉唑 omeprazole,【副作用】 1 2头痛、头晕、口干、恶心、腹胀、失眠，偶见皮疹，男性乳头女性化。长期服用，胃内细菌过度生长。,兰索拉唑 Lansoprazole,是第二代质子泵抑制药。 抑制胃酸分泌、升高血胃泌素、胃粘膜保护作用及抗幽门螺杆菌作用。抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺杆菌作用较奥美拉唑(omeprazole)强。,潘多拉唑 Pantoprazole,与雷贝拉唑（rabeprazole）属第三代质子泵抑制药。 抗溃疡病作用与奥美拉唑相似。雷贝拉唑(rabeprazole)在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈粘膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物。,M胆碱受体阻断药,阿托品atropine：可减少胃酸分泌，解除胃肠痉挛，副作用多，临床应用少。,胃泌素受体阻断药,丙谷胺（proglumide） 竞争性与胃泌素受体结合。减少胃酸分泌。对胃粘膜有保护作用和促进溃疡愈合；用于胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、急性上消化道出血。,丙谷胺（proglumide）,【不良反应】 恶心、腹痛等胃肠道症状。神经系统反应:头痛、头晕、失眠、外周神经炎。偶见皮疹、白细胞减少、血清转氨酶和胆红素升高等。,粘膜保护药Mucosal Protective Agents,增强胃粘膜屏障功能的药物,胃粘膜屏障,细胞屏障,粘液HCO3- 盐屏障,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用,胃粘膜屏障作用,米索前列醇（misoprostol）是前列腺素 E1 的衍生物； 抑制基础胃酸分泌；抑制组胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌；提高粘液和HCO3- 盐分泌；促进胃粘膜上皮细胞的重建和增殖；增加胃粘膜血流。,米索前列醇（misoprostol）,【临床应用】 胃和十二指肠溃疡，有预防复发作用。对长期应用非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血，作为细胞保护药有特效。有子宫收缩作用，可用于产后止血。【不良反应】腹泻、头痛、头晕等。孕妇及前列腺素过敏者禁用。,硫糖铝 sucralfate 与溃疡面的亲和力是正常粘膜的6倍，形成保护屏障；促进胃和十二指肠粘膜合成PGE2；增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子作用，使之聚集于溃疡区，促进溃疡愈合。,硫糖铝 sucralfate,临床应用治疗消化性溃疡、反流性食道炎、慢性糜烂性胃炎。Sucralfate在酸性环境中才能发挥作用，应在饭前1h空腹服用。服药后30min内禁用抗酸药、胃酸分泌抑制药。,硫糖铝 sucralfate,不良反应不良反应轻，约有2%患者可有便秘。肾衰病人应特别谨慎。偶有口干、恶心、皮疹及头晕。,枸橼酸铋钾 bismuthpotassium citrate,胶体铋的一种。吸附胃蛋白酶并降低其活性。覆盖于溃疡表面形成保护层，以减少胃酸、胃蛋白酶等对溃疡面的刺激，促进溃疡愈合。胶体铋能引起幽门螺杆菌与胃上皮分离，随后细菌溶解。抗消化性溃疡作用与H2受体拮抗药相似。也用于慢性浅表性及萎缩性胃炎等。肾功能不良者仍禁用。,抗幽门螺旋杆菌药 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,溃疡病的复发是一个非常令人困扰的问题。抑制胃酸药物虽然能促进其愈合，但其复发率常达到80，最后不得不用外科手术治疗。1983年，Warren和Marshall从人的胃粘膜中分离出幽门螺杆菌（H. pylori）。证明其感染与消化性溃疡的关系。,抗幽门螺旋杆菌药 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌感染阳性率占93 97。胃溃疡患者的阳性率为70。幽门螺杆菌阳性与溃疡的复发有密切关系。在抗酸治疗的同时，必须根除幽门螺杆菌感染才能真正达到临床治愈消化性溃疡的目的。,抗幽门螺旋杆菌药 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP ）为革兰阴性厌氧菌。在胃十二指肠的粘液层与粘膜细胞之间生长，可产生多种酶及细胞毒素，使粘膜损伤。是慢性胃炎、消化性溃疡和胃腺癌等胃部疾患发生发展中的一个重要致病因子。,抗幽门螺旋杆菌药 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,在体外试验中，幽门螺杆菌对多种抗生素都非常敏感。但实际上使用单一的抗生素很难在体内根除幽门螺杆菌感染。临床使用有效的多种药物合用的治疗方案，其根治率能达到8090。,抗幽门螺旋杆菌药Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,在体外试验中，幽门螺杆菌对多种抗生素都 非常敏感。 使用单一的抗生素很难在体内根除幽门螺杆 菌感染。抗幽门螺杆菌必需联合用药.根治率达90。除了抗溃疡药中的铋制剂、硫糖铝、H+-K+-ATP酶抑制药有弱的作用外。,抗幽门螺旋杆菌药Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,临床常用的抗菌药物 庆大霉素（gentamicin） 阿莫替林（amotriptyline） 克拉霉素（clarithromycin） 四环素（tetracycline） 甲硝唑（metronidazole）等,抗幽门螺旋杆菌药Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,临床常采用三药联合有:奥美拉唑 omeprazole 阿莫替林amotriptyline甲硝唑metronidazole也可采用奥美拉唑 omepr