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Lynch综合征的免疫组化筛查,蔡木炎,中山大学附属肿瘤医院病理科,Lynch综合征,常染色体显性遗传病致病基因位于常染色体上，且单个等位基因突变即可致病错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM）发生胚系突变免疫组化检测显示MMR蛋白缺失占全部CRC的3-5%,常规分子筛查方法的选择,90%的LS肿瘤表现为MSI-H或dMMR10-15%的散发性CRC表现为MSI-H或dMMR由于MLH1基因启动子的异常甲基化单纯分子筛查不能确诊LSIHC：正常情况下MMR蛋白均正常表达任意一蛋白表达缺失相关基因的突变检测MLH1缺失排除MLH1启动子区高度甲基化MSI：MSI-H指5个微卫星标志物中存在2个的改变IHC/MSI假阴性率均约5%-10%,常规分子筛查方法IHC或MSI均可IHC成本效益更优,Lynch综合征的IHC特征,为何多数情况下MLH1和PMS2，MSH2和MSH6是成对缺失？MLH1和PMS2构成异二聚体，dPMS2通常由于MLH1突变所致单纯PMS2或MSH6缺失除了PMS2之外，MLH1蛋白还有其他形成二聚体的成员，因此，PMS2基因胚系突变不一定导致MLH1表达缺失。,MLH1&PMS2表达缺失,大概占15%80%是由于MLH1过度甲基化所致其中20%可能是LSBRAF突变检测,MSH2&MSH6表达缺失,大概约占3%大部分是由于MSH2和MSH6基因突变经常是LS患者,MLH1,PMS2,MSH6,MSH2,IHC结果解读:MLH1和PMS2,IHC结果解读:MSH2和MSH6,IHC结果解读,Lynch综合征的CRC形态学特征,MSI-H结直肠癌组织学特征,组织学低分化肿瘤异质性大,形态上呈现髓样分化,低分化结直肠腺癌亚型肿瘤细胞片状分布核空泡状、核仁明显淋巴细胞浸润肿瘤细胞,绝大部分CRC髓样亚型呈现MSI-H,且预后比其他低分化癌好,重视Lynch-like形态特征,分子筛查需要注意的问题,分子筛查策略适用于CRC和子宫内膜癌其他LS肿瘤分子筛查有效性的数据十分有限BRAF突变排除MLH1的过度甲基化对于CRC以外的肿瘤并不适用直肠癌组织中MSH6缺失可能是治疗后改变IHC异常和/或MSI-H但相关基因检测未发现胚系突变者仍有可能是Lynch综合征患者体细胞MMR基因检测来评估体细胞突变有助于解释Lynch-like综合征,免疫组化筛查相关问题,免疫组化检测技术标准化（自动vs手动）标本及时标准固定、避免修复过度IHC检测蜡块的选择（有正常对照）重视lynch-like形态学特征免疫组化结果判读（阴性与阳性）对于IHC检测结果不理想（重复或分子检测）,免疫组化需重新检测各种情况,假阴性-阳性对照不表达阳性对照及肿瘤细胞表达太弱肿瘤细胞表达异质大,假阳性-肿瘤细胞阳性、正常细胞阴性肿瘤细胞定位不准阳性细胞定位不清晰非特异性强染色,免疫组化需重新检测各种情况,肿瘤标本固定不及时标本固定
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