《自乳化释药系统》PPT课件

自乳化给药系统，沈，中药学部，自乳化给药系统概念由油相表面活性剂和辅助表面活性剂形成的口服给药系统(液体或软胶囊)，自乳化给药系统的主要特点是在体温条件下乳化，遇体液后促进胃肠蠕动。在形成用于乳化的粒径为100-500纳米的水包油乳液之前，该体系(或内容物)是均匀透明的液体。自微乳化给药系统的概念是当亲水性表面活性剂的HLB值大于12且含量大于或等于40(质量分数)时，在体温条件下液滴尺寸小于100纳米的自乳化给药系统， 在与水接触时形成的液滴尺寸小于100纳米的自微乳化药物输送系统和乳液自微乳化药物输送系统的自微乳化药物输送系统的主要特征在于乳液中液滴尺寸(内相和分散相)的差异，通常称为自乳化药物输送系统。 SEDDS是药物、油、表面活性剂和辅助表面活性剂的混合物。多年来，它一直被用作除草剂和杀虫剂。20世纪70年代后期，有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体。20世纪80年代，国外在这一领域的研究逐渐增多。舒尔曼在乳液研究中发现，将中链醇加入到生乳中后，乳液变成透明液体。这种透明或半透明、低粘度、热力学稳定的油水混合体系，即微乳、环孢菌素，是1994年5月在德国上市的一种软胶囊的自乳化体系。口服后，它在胃肠道中与水一起自微乳化。其生物利用度高于口服溶液，降低了肾移植排斥反应的发生率。市场上还有两种艾滋病毒蛋白酶抑制剂利托那韦和沙奎那韦自乳化药物释放系统，也是药物研究的热点。自乳化释药系统的特点(1)体内自乳化在体温条件下和遇到液体后胃肠蠕动的作用下能形成水包油型乳剂。液滴粒径小于500纳米(2)提高了药物的口服吸收；当与胃肠液接触时，SEDDS可以形成含有药物的小乳滴；乳滴中的药物处于溶解状态；肠内可保持溶解状态；药物表面积大；该药物有利于通过肠粘膜；提高了药物吸收的速度和程度；抗疟药物卤泛基游离碱制成SEDDS和SMEDDS。其口服生物利用度比盐酸常山酮片高5-7倍，(3)提高药物的稳定性可以减少药物的水解，(4)减少刺激药物在小乳滴中对胃的存在，这些小乳滴从胃中迅速排空，并且药物可以广泛分布在整个胃肠道中，从而减少大量药物与胃肠壁的长期接触所引起的刺激。(5)制备简单，液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便；SEDDS的配方包括油相硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧化剂、香料表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂辅助表面活性剂(脂肪醇、多元醇、多元醇酯、有机酸等。)，自乳化机理形成了SEDDS的两个条件：低油水界面张力和明显的油水界面破裂。当满足这两个条件中的一个时，乳液可以在几乎没有外部能量的情况下自发形成。界面膜-液晶层理论将水-油相和水相加入到二元混合物(油-非离子表面活性剂)中，形成界面膜，即液晶层，形成水渗透到油中的通道(桥接效应)，水迅速渗透到油相的内核中。随着胃蠕动的轻微搅动，界面破裂，即形成乳滴的表面活性剂的浓度决定了形成的液晶的量。液晶量大，导致表面压力增加，界面不稳定，有利于油水界面破裂。界面张力增溶理论当表面活性剂处于高浓度时，大量的胶束形成胶束来溶解油。油进入胶束并形成分散的微小液滴。增溶过程是一个自发的过程。有人认为微乳液是普通乳液和胶体溶液之间稳定的胶束分散体，也称胶束乳液。消化道的消化运动提供体内自乳化所需的能量。当SEDDS接触胃肠液时，会形成微小的乳滴，这些乳滴在胃肠液的稀释下进一步分散，形成具有更大表面积的更小的乳滴，从而提高药物溶解度和药物溶出度。SEDDS具有较低的表面张力，易于通过胃肠壁的水合层，使药物能够直接接触胃肠上皮细胞。增加了对肠上皮细胞的渗透，促进了药物吸收，微乳可通过淋巴管吸收，克服了大分子通过胃肠上皮细胞时的首过效应和障碍，影响口服药物吸收的主要因素有：(1)赋形剂表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在面积广，溶出速度快。HLB值在10-15之间的中链脂肪酸单甘油酯表面活性剂，通过适当选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可以形成最佳的自乳化配方。(2)随着粒径的减小，微滴型固体分散体的生物利用度显著增加。液滴尺寸越小，油水界面面积越大，乳液的稳定性越好，药物从液滴中的释放速度越快，SEDDS形成的液滴尺寸越小。与乳化剂体系性质(乳化能力)相关的粒度测定方法光子校正光谱(PCS)显微镜观察和稀释测定；(3)证明了牛奶液滴带负电荷。如果SEDDS在小肠上皮细胞膜中带正电，其与小肠上皮细胞的结合率可以增加，并且可以促进药物吸收。Gershanik等人选择了Caco2细胞作为人类小肠上皮细胞的模型。研究了不同电荷状态的SEDDS与人小肠上皮细胞的相互作用。荧光标记SEDDS并与Caco2细胞共培养3小时。测定结合率。研究发现，带正电的se DDS比带负电的SEDDS具有更高的结合率。结果表明，乳状液滴和细胞表面由于静电吸引而相互吸引。黄体酮SEDDS被稀释并分散在水中以形成带正电的油滴，目的是增强与粘膜表面的相互作用并增加细胞吸收。实验表明，荷正电黄体酮SEDDS能提高年轻雌性大鼠口服黄体酮的生物利用度。环孢素正电荷缓释制剂的生物利用度高于负电荷缓释制剂。由油-非离子表面活性剂组成的SEDDS通常带负电荷，这可能是由于添加了一些带游离脂肪酸电荷的阳离子脂质，这可能导致乳液液滴携带34-45 mV正电荷。SEDDS处方设计的基本原则最大限度地选择最简单、最有效的处方赋形剂，并选择低毒性的赋形剂，以保持药物的溶解性。以相图为指导，研究小液滴尺寸的SEDDS配方。相图中的自乳化面积和乳化液滴的尺寸分布应一起优化。吲哚美辛和尼莫地平自乳化释药系统的处方选用表面活性剂：聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80泊洛沙姆F68助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇油：大豆油表面活性剂、助表面活性剂按1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、53:1配制成一系列混合液，油相当混合液搅拌混合均匀后，计算体系中表面活性剂、助表面活性剂和油相的含量，绘制三相图，根据乳化后的粒径给出自乳化区的三相图。结果：最佳处方中表面活性剂、助表面活性剂和油的含量分别为20%40%、30%40%和20%50%。实验表明，表面活性剂的乳化率吲哚美辛自乳化释药系统的组成：大豆油/异丙醇/吐温-80尼莫地平自乳化释药系统的组成：大豆油/乙醇/吐温-80、硝苯地平、灰黄霉素、环孢霉素、地高辛、伊曲康唑、卡马西平、氟康唑、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、类固醇地西泮、二氟尼柳、SEDDS和SMEDDS，适用于制备SEDDS，为大量水溶性差、水不稳定、生物利用度差的药物的口服给药提供了新的选择。根据药物/自乳化系统的物理化学相容性，不同药物对SEDDS的影响不同。药物可以与水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯的氢键。这种药物在SEDDS中的分散会影响其质量，如苯甲酸。该药物在油/表面活性剂复合体系中具有疏水性和稳定性。它不太可能与表面活性剂相互作用，对SEDDS影响很小或没有影响。可以通过改变油相与表面活性剂和辅助表面活性剂的比例来进行优化。SEDDS中的油相油具有良好的溶解性，可以少量溶解处方量的药物。在低温储存条件下，药物不会析出，易于乳化。SEDDS中安全油相遇水后乳化性能稳定。安全油相在固体分散体中的质量分数通常为35-70。天然植物油安全稳定。大豆油、花生油、橄榄油和红花油的半合成中链脂肪酸酯(C8-C10)，溶解性差，自乳化效率低，结构修饰或水解后流动性好，溶解性和自乳化能力强，具有类似于表面活性剂的两亲性。丙二醇月桂酸酯聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯甘油三酯辛酸/癸酸甘油油酸酯2-辛基十二烷基脂肪酸脱水山梨醇油酸酯(Arlacel80)椰子油C8/ClO丙二醇二酯(Captex200)椰子油C8/ClO甘油三酯(CapteX355)，Miglyol812，选择表面活性剂(乳化剂)乳化剂的原则是选择合适的HLB值为11-15，自乳化能力强。所形成的SEDDS具有最好的溶解性。适宜的浓度通常为3060(质量分数)，乳液的粒径较小。如果浓度过高，即使可以形成更细的乳滴，药物也会从胶束中缓慢释放出来，并刺激胃肠道。安全性、毒性和刺激性：小剂量和大剂量给药会刺激胃肠道，反复给药也会导致胃肠粘膜通透性的不可逆变化。常用乳化剂液体卵磷脂(Ophase31)、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯-25-甘油三酯(TagatTO)、聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯(Tween -80)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)、助表面活性剂(助乳化剂)口服有机溶剂助乳化剂醇类：乙醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇聚甘油：聚甘油-6-二油酸酯聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯助乳化剂增加溶解度辅助表面活性剂分子嵌入表面活性剂分子中，共同形成胶束界面膜，降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂。如此形成的微乳液的直径可以小于1OOnm。有必要考虑的是，SEDDS最终将被制成软胶囊使用。如果它含有乙醇和其他挥发性成分，这些物质可能会穿透胶囊外壳，降低制剂的溶解度，导致药物沉淀。如果选择不含酒精的处方，亲脂性药物的溶解度也会降低。环孢素SEDDS软胶囊1。处方环孢素100毫克丙二醇100毫克无水乙醇100毫克精制植物油320毫克聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380毫克2。制备方法将药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇和精制植物油，混合均匀，得到澄清粘稠液体，制成软胶囊。口服环孢素水乳剂是一种免疫抑制剂。广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应不溶于水，几乎不溶于油。而溶于乙醇的环孢素缓释胶囊的生物利用度是水乳剂软胶囊的170%233%，平均剂量降低16%，排异反应发生率从54%降至40%。SEDDS 1的质量评价。自乳化速率是SEDDS自发形成稳定微乳液能力的指标。实验方法在37恒温下，目视观察溶解介质(pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，并在轻微搅拌后目视观察完全乳化(分散)的时间，以表示其自乳化速率。乳化粒径的测定完成，用光子相关分光光度计(PCS)测定粒径。显微镜下对自乳化过程的观察表明，其机理是小液滴从大液滴表面溶解形成小液滴，而不是液滴逐渐收缩。当表面活性剂含量超过75%时，体系的粘度相对较高，自乳化速率会变慢。其次，乳化液滴的粒径决定了药物释放和吸收的速度和程度。当液滴粒径小于5m时，可以形成粒径较小的SEDDS乳液体系。可以制备热力学稳定的氧/钨半导体器件。用库尔特纳米分析仪和透射电子显微镜测量平均粒径。可以快速准确地测量颗粒尺寸和颗粒尺寸分布。第三，微乳液存在面积的宽度反映了制剂在水介质中的稀释潜力。微乳存在面积广，自乳化过程快，体内稳定，分布均匀，药物吸收好。通过加入水作为三元相图，用肉眼判断微乳液的形成。第四，药物释放速率通常作