治疗心绞痛的药物

参考世界卫生组织的意见，将心绞痛分类如下：1 .稳定型心绞痛最为常见，常在体力活动时发病。2 .不稳定性心绞痛包括初发型、恶化型、自发性心绞痛，可能发展为心肌梗死或猝死，也可能恢复为稳定型心绞痛。3 .变异型心绞痛可诱发冠状动脉痉挛。 因为自发性心绞痛，休息时也会发病。心肌暂时性缺血是因为血液和氧气的供需平衡被打破了。 目前心肌需氧增加和冠状动脉痉挛两方面都是心绞痛发生的重要病理生理机制。心肌的供氧是由动静脉的氧张力差和冠状动脉的血流量决定的。 正常情况下心肌细胞的血氧含量最多，为65%75%，如果需要增加氧的供给，从血液中摄取大量氧是困难的，只能通过增加冠状动脉血流量来提供，但后者依赖于冠状动脉阻力、灌注压、侧支循环和扩张时间等因素。 正常情况下，冠状动脉系统的小动脉阻力对冠状动脉流量起着重要作用，出现粥样硬化后，狭窄部以下的小动脉因缺氧而扩张，此时，大的心外膜血管对冠状动脉流量起着主要作用。心肌对氧的需求约为810ml/100g心肌/分钟，决定耗氧的主要因素为心肌的基本代谢、室壁肌张力、分血时间、心率和收缩性。 其中，基本代谢的耗氧用于细胞膜功能和合成蛋白质，比较稳定，不易受药物影响的心室壁肌张力影响较大，与心室容积和心室腔内压力成正比，张力越大耗氧越多的分射血时间是每拍射血时间和心率的乘积，射血时心室壁肌张力最高， 射血时间越长，耗氧量越多的收缩性强弱也明显影响耗氧量，强时耗氧量越多，相反耗氧量越少。 由于测量心肌的实际耗氧量较为困难，临床上将影响耗氧量的因素简化为“三项积”(收缩血压心率左心室出血时间)或“二项积”(收缩血压心率)，作为概算心肌耗氧量的指标。综上所述，药物可通过扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环的形成来增加冠状动脉供血。 药物通过扩张静脉，可以减少回心血量，扩张可以降低前负荷的末梢小动脉，降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，降低心率和收缩性等，降低心肌对氧的需求。 实际上，常用的抗心绞痛药物对这两种药物都有影响，通过恢复氧的供需平衡来发挥治疗作用。一、硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯类药剂有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯，其中硝酸甘油最常用，季戊四醇和吸入用亚硝酸异戊酯已经不再使用。所有硝酸酯类化合物均为硝酸多元酯结构，具有较高的脂溶性，其结构中的O-NO2是发挥疗效的重要部分。硝酸甘油“药理作用”硝酸甘油(nitroglycerin )的基本作用是松弛平滑肌，但松弛血管平滑肌的作用最明显，现综述如下1 .对血管的作用可以扩张全身静脉和动脉，但扩张毛细血管后的静脉(容量血管)远强于扩张小动脉的作用。 大的冠状动脉也有明显的扩张作用，对毛细血管括约肌较弱。 血管作用总结：血液积累于静脉和下肢血管，减少静脉回心血量，降低前负荷、心室充盈度和心室壁肌张力。 治疗量硝酸甘油使动脉收缩压降低约1.32.0kPa(1015mmHg )，舒张压不变，后负荷略有下降。 也可以扩张头、脸、颈、皮肤血管和肺血管。2 .对心脏的作用硝酸甘油对心脏无明显作用。 对于正常人和无心功能不全的冠心病患者，减少心率和分输出，心率不变或轻度加速剂量增多，降压后反射性提高心率。 心绞痛患者舌下含硝酸甘油数分钟后，心脏负荷迅速减轻，心室舒张末压降低，心室内径减小，外周血管阻力降低，左心室功能改善，心骨耗氧量显着减少。“抗心绞痛作用机制”硝酸甘油治疗心绞痛已有100多年的历史，对其作用机制的认识有过反复，目前的看法如下1 .硝酸甘油扩张容量血管降低前负荷，心室舒张末端的压力和容量也降低。 剂量多时也可扩张小动脉以降低后负荷，降低室壁肌张力和耗氧。2 .硝酸甘油能明显扩张大的心外膜血管和狭窄的冠状血管和侧支血管，这种作用在冠状动脉痉挛时更为明显。 阻力血管的扩张作用很弱。 冠状动脉因粥样硬化或痉挛而狭窄时，缺血区阻滞血管已经因缺氧处于扩张状态。 这样，非缺血区的阻力大于缺血区，给药后强制血液从输送血管经侧支血管流入缺血区，改善缺血区的血流供给。3 .硝酸甘油可重新分配冠状动脉血流量。 众所周知，心内膜下血管的心外膜血管垂直横穿心肌延伸，因此内膜下血流容易受心室壁肌张力和室内压力的影响，张力和压力升高时内膜层血流量减少。 心绞痛急性发作时左心室舒张末端压力增大，心内膜下区缺血最严重。 硝酸甘油能降低左心室舒张末压，扩张心外膜血管和侧支血管，使血液易于从心外膜区域流向心内膜下缺血区域，增加缺血区域的血流量，放射微球法证明硝酸甘油能增加心内膜下区域的血流。 微氧电极也投用硝酸甘油的话，心内膜层/心外膜层的氧分压比上升。“扩张血管的作用机制”最近的研究证明，血管内皮细胞能够释放血管扩张物质edrf (endothelium-derivedrelaxingfactor血管内皮扩张因子，即一氧化氮NO )，它来自内皮细胞中的L-精氨酸-NO合成途径， 由内皮细胞分散到血管平滑肌细胞中，其中鸟苷酸环化酶(GC )活化，增加细胞内cGMP的含量，激活依赖于cGMP的蛋白激酶。 磷酸化肌红蛋白的轻链，松弛血管平滑肌。 硝基扩管药物通过在平滑肌细胞和血管内皮细胞中产生NO来扩张血管。 硝酸酯类在平滑肌细胞中与硝酸酯受体结合，在硝酸酯受体的巯基中被还原为NO或-SNO (亚硝基巯基)。 释放的NO抑制血小板聚集和附着，有利于冠心病的治疗。“体内过程”硝酸甘油舌下所含服装易被口腔黏膜迅速吸收，作用25分钟，310分钟达到顶峰，维持2030分钟，血浆t1/2约3分钟，舌下所含生物利用度为80%，可被皮肤吸收，取得疗效。 分布容积为0.35L/kg，肝经有机硝酸酯还原酶脱硝成二硝酸或一硝酸盐失去作用，最后与葡萄糖醛酸结合从尿中排出。“临床应用”对各类心绞痛有效，给药后可以停止发作，也可以预防发作。 急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，而且具有抗血小板聚集和附着作用，使坏死的心肌生存或缩小梗死面积，但必须限制使用量，不要过度降低血压。“不良反应和耐药”的多种不良反应继发于其血管扩张作用。 短时间的脸颊皮肤变红，搏动性头痛是脑膜血管扩张引起的体位性低血压和出现晕厥的眼内血管扩张可以提高眼内压。 剂量过多会导致血压下降过度，冠状动脉灌注压过低，反射性兴奋交感神经，增加心率，增强心肌收缩性，增加耗氧量，恶化心绞痛发作。 过量的话，也会引起高速血红蛋白症。连续给药后出现耐药性，停药12周后耐药性消失。 抗性的发生可能与“硝酸酯受体”中巯基枯竭有关。 为了克服耐受性，调整给药次数和给药量，采用不宜频繁给药的最小给药量的间歇给药法，采用任何给药途径，如经口服、舌下、静脉注射或皮肤，每天无给药的间歇期间必须在8小时以上的卡托普利、甲硫氨酸等机械硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate )的作用和作用机制与硝酸甘油相似，作用慢于硝酸甘油，维持时间长，肝代谢后可得到两种活性代谢产物，还具有扩管和抗心绞痛作用。 但剂量范围个体差异较大，不良反应较多。二、肾上腺素受体阻滞剂受体阻滞剂如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔和选择性1受体阻滞剂如阿洛尔、美托洛尔、醋酸丁醇等可用于心绞痛，可减少许多患者的心绞痛发作次数，减少硝酸甘油的用量，增加运动耐量，缺血性心电图以普萘洛尔为例进行介绍“药理作用”心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血儿茶酚胺含量增高，使受体更加兴奋，心肌收缩性增强，心率加快，心肌耗氧量显着增加，心肌缺血缺氧加剧。 普萘洛尔等受体阻滞剂显着降低心肌耗氧量，后负荷也降低缓解心绞痛。 临床观察表明，普萘洛尔治疗后心率下降和收缩性下降明显的患者取得了最佳疗效。普萘洛尔改善缺血区供血，给药后心肌耗氧量减少，非缺血区血管阻力增大。 促进血液流向缺血区扩张的阻力血管，增加缺血区供血。 其次，受体阻滞剂降低心率、延长舒张期、延长冠脉灌注时间，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。 普萘洛尔还能促进氧从血红蛋白中解离，增加包括心肌在内的全身组织的供氧。普萘洛尔抑制心肌收缩性增大心室容积(增加前负荷)，延长出血时间，相对增加心肌耗氧量，具有部分抵消其耗氧量的有利作用，但大多数患者给药后心肌总耗氧量降低，见表24-2及图24-2。“临床应用”可治疗稳定型和不稳定型心绞痛，减少发作次数，更适用于并发高血压和心律失常的人群。 心肌梗塞也有效果，可以缩小梗塞的范围。 普萘洛尔虽然不用于与冠状动脉痉挛相关的变异型心绞痛，但冠状动脉上的受体被切断后，受体变得优势，冠状动脉容易收缩。普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，一般从少量开始，以后每隔几天增加1020mg，多数患者用量可达80240mg/天。 长期停药时，要慢慢减量。 否则，心绞痛的发作会加剧，引起心肌梗塞和突然死亡，长期给药后受体的数量可能会增加(上升调节)，但突然停药时对内源性儿茶酚胺的反应会增强。 长期应用后，对血脂也有影响，这种药物不能用于血脂异常的患者。 普萘洛尔与硝酸甘油联合使用，如普萘洛尔，硝酸甘油反射性心率加快的硝酸甘油可以缩小普萘洛尔扩大的心室容积，但两种药物对减少耗氧量有协同作用，也减少副作用的发生。三、钙拮抗剂心绞痛常用的钙拮抗剂有硝苯地平、维拉帕米、噻唑、培西林和普尼拉明(详见第二十一章)。防治心绞痛作用及临床应用. 钙拮抗剂阻断血管平滑肌电压依赖性钙通道，降低Ca2内流扩张冠状动脉和外周动脉，降低心肌收缩性，降低心率，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。 扩张冠状血管，增加冠状动脉流量改善缺血区供血氧等。 这些作用给他们带来“节能”效果，保护心肌细胞免受缺血。钙拮抗剂对冠状动脉痉挛和变异型心绞痛有效，也可用于稳定型和不稳定型心绞痛，但硝苯地平治疗不稳定型心绞痛有限，可能引起心率上升，增加心肌缺血。 但维拉帕米和地尔硫不同，直接作用于心脏，心率轻度减慢。 钙拮抗剂对急性心肌梗死促进侧支循环，缩小梗死面积。受体阻滞药与硝苯地平联用较为理想，与维拉帕米联用时应注意心脏抑制和血压下降。四、其他抗心绞痛药物多明(molsidomine )的作用与硝酸甘油相似，主要可以降低心脏前、后负荷、低心室壁肌张力，降低心肌耗氧，扩张冠状动脉，改善心内膜下心肌供血。 临床用于各类型心绞痛，作用时间长于硝酸甘油，一次口服或舌下含2mg，疗效维持68小时，不易产生耐药性，与硝酸甘油交替应用可克服耐药性的发生。制剂和用法硝酸甘油(nitoglycerin )在舌下含量为0.30.6mg/次。硝酸甘油贴剂(Transderm-Nitro 5及10、24小时内可分别吸收5及10mg硝酸甘油)为1天/天，皮肤贴附时间为8小时以下硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，痛恨)510mg/次，舌下含化。5单硝酸异山梨酯(isosorbide5mononitate)20mg/次，23次/日口服。盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride )抗心绞痛： 10mg/次，3次/日，可根据病情增减剂量。硝苯地平(nifedipine，心痛定) 1020mg/次，3次/日，口服给药。硝苯地平缓释片(nifedipineretaird )为20mg/次，12次/天。治疗心绞痛的药物如下：(1)硝酸酯类化合物：如硝酸甘油，消除痛苦，疗效确切，作用迅速，适应上述3种心绞痛。(2)受体阻滞剂：心平静，主要通过降低心率、降低心肌收缩力来减少心肌需氧量，达到治疗心绞痛的目的。 此类药物仅适用于稳定型心绞痛，不稳定型者谨慎使用，不使用变异型者。(3)钙通道阻滞剂：例如起搏停止、心率一定等，对上述3种心绞痛有效。 治疗突变型心绞痛疗效最好，常为优先药物。 伴充血性心力衰竭患者的疗效更令人满意。长期服用硝酸甘油等抗心绞痛药，易产生耐药性，疗效越来越差。 并用其他抗心绞痛药物可以防止或延期耐药性的发生。(1)硝酸酯类与p受体阻滞剂合用。 常用的是心得安，每次lO为40mg，硝酸异山梨酯为5mg，每次b为34次。 两种药并用可以加强疗效，抵消副作用，但两种药均有降压作用，必须经常测量血压。 低血压发生后心肌缺血缺氧，诱发心肌梗死。(2)钙通道阻断剂与b受体阻断剂或硝酸酯类并用。 较合理的方案是停搏与硝酸甘油联合应用，硝苯地平与心得安定联合应用。 钙通道阻滞剂作用于心脏和血管的强弱不同，因此与其他防心绞痛药并用应慎重。 心跳停止和心得手并用会引起心力衰竭的硝酸甘油。 发生低血压。 正确选择药物，合理合用，服药对科学合理也很重要。硝酸甘油少量，如0.15毫克或0.3毫克舌下开始服用，老年患者首次能够服用0.25毫克。 及时坐下，站着服用可能发生体位性低血压晕厥，平卧服用可增加回心血量，作用减弱。 这个药请随身携带，发作时马上服用。 得了心绞痛请服用预防的药。 l片不能缓解的情况下，每隔1分钟可以再使用一次，连续投用3片也没有效果的情况下，请医生诊治。 服用后，如果没有舌尖麻木和烧灼感，或者服用后没有