AKI分期及早期生物标记物评价

安徽医科大学第一附属医院肾脏内科齐向明,急性肾损伤定义及诊治进展,近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭(acute renal failure, ARF )改称为急性肾损伤(acute kidney injury , AKI ) 。其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才承认它的存在，而要在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。,肌酐的增加和住院费用的关系,Chertow G M et al. JASN 2005;16:3365-3370,血清肌酐的变化对存活的影响,Crit Care Med，2006，34（7）：19131917,Median hospital length of stay (LOS) stratified by single acute organ system dysfunction (AOSD), including AKI,AKI流行病学,发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%预后不佳 25% ICU透析病人即使存活3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011,Cerda, J. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:881-886,AKI转归,治疗现状,目前主要是对症支持治疗RRT并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效,WHY.,诊断延误，干预时机过晚,AKI发病机制,AKI发病机制,AKI病理生理学机制,AKI病理生理,治疗无效,RIFLE标准 - 2002年，急性透析质量倡议（ Acute Dialysis Quality Initiative ADQI）第二次会议制定。 AKIN标准- 2004年，ASN、ISN和NFK、ADQI、欧洲重症医学协会(ESICM)的肾脏病和急救医学专家成立了急性肾损伤网络工作组（AKIN）。2005年9月在RIFLE基础上修订。 KDIGO标准（未正式发布）- 2010年UK Renal Association第五次会议提出，协调了RIFLE和AKIN诊断标准，有望被广泛的应用和接受。,AKI现有分期标准,RIFLE 诊断标准,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,敏感性高,特异性高,AKI的转归,RIFLE标准的局限性,基线的血肌酐值和GFR较难获得，ADQI推荐使用MDRD公式来评估GFR，不适用于AKI。Bagshaw SM, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1203-10Ostermann M, et al. Crit Care Med 2007, 35:1837-43研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到Risk分级，也与死亡率增高密切关联。Chertow GM , et al.JASN 2005(16):336533706h和12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据。Ricci Z Kidney Int 2008,73:538-546Hoste EA, et al Curr Opin Crit Care 2006, 12:531-537,AKIN标准（修订的RIFLE）,基于血肌酐值,基于尿量,开始肾脏替代治疗,GFR criteria removedRRT = Stage 3AKI diagnosis based on 2 creatinine levels within 48 hr period,AKIN标准改进之处,分别采用AKI1、2、3期替代R、I、F的分级。去掉了L和E两个级别，因为这两个级别与AKI的严重性无关，属预后判断。弃去了RIFLE中GFR的标准。提高了AKI诊断敏感性，当血肌酐值升高26.2mol/L，即可考虑为AKI。将接受肾脏替代治疗的患者，分为AKI 3期，即相当于RIFLE的Failure级。,强调“排除尿路梗阻和各种原因引起的可逆性尿量减少”，并在“运用了相应的逆转治疗措施”后方可进行AKIN标准分级。排除了由于容量不足，或其他可逆因素引起的氮质血症。强调了AKI诊断必需在48小时之内的时间窗。,AKIN标准改进之处,AKIN标准待改进之处,由于限定了48h的时间限制，AKIN标准可能会漏诊血清肌酐值上升速度缓慢的患者。Ostermann M, et al Crit Care 2008, 12:144RRT治疗的开始时间更多取决于医生主观经验，因而将RRT治疗患者列为AKI 3期可能使AKI分期更为复杂Dinna N Cruz Critical Care 2009, 13:211AKI的诊断要求每日检测血肌酐值，在实际操中存在一定困难。Zappitelli M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008, 3:948-954,RIFLE与AKIN的比较,AKI的发病率,结果显示：两者在AKI发病率统计上有1%的差异，AKIN诊断AKI 1期患者的比例略高于RIFLE标准。,多变量Logistic回归分析死亡率相对危险度,AKIN和RIFLE均是死亡率增高的危险因素,ROC曲线-曲线下面积无差异,RIFLE,AKIN,结果显示：两者ROC曲线比较，曲线下面积无显著差异。,AKI诊断标准48小时内，血肌酐高于基线水平26mol/L或血肌酐值升高1.5倍当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内或尿量0.5ml/Kg/h，连续6h以上若该患者的1周内或住院期间基线血肌酐值未知时3个月内的血肌酐值（至多可接受1年内血肌酐值）若患者3个月内无血肌酐值参考值24小时内重复血肌酐值检测可以将最低的血肌酐值作为参考，若该 患者已进入恢复期。,KDIGO标准(I),KDIGO标准(II),AKI分级标准,现有AKI分期标准共同缺陷,Scr在肾功能损害晚期才升高，基于此指标导致诊断延迟，并且受年龄、性别、肌肉及药物等肾外因素的影响基础肾功能难以准确估算，MDRD可能不适用AKI，容量状态影响Scr，低估发生率尿量指标受容量状态和利尿剂、导尿管使用等因素影响难以准确测量，与预后相关性差无法判断肾脏损害的部位和病因,Ricci Z, Cruz DN, Ronco C. Nat Rev Nephrol. 2011,肾科医生渴望,急性心肌梗塞诊断标记物的发展历程引发我们无尽的遐想,生物标志物: AMI versus AKI,积极治疗使死亡率 50%,支持治疗死亡率居高不下,生物标志物: AMI versus AKI,积极治疗使死亡率 50%,AKI生物标志物及其反映损伤部位,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL),结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因，蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡生长因子样的肾脏保护作用,尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病,Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19,尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130 g/g creatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.95,尿液NGAL水平与AKI分期高度相关,Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80,尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标,多中心临床研究证实亚临床AKI即NGAL(+)/Scr(-)患者占19.2%，该部分患者在血清肌酐水平尚正常情况下NGAL水平已升高，透析风险及死亡率已明显增加,Haase et al. JACC. 2011;57:1752-61.,100,Sensitivity 0.82 0.91 0.89Specificity 0.90 0.91 0.95AUC 0.95 0.96 0.98, 50% S. creat,尿液NGAL预测AKI判断预后,尿液NGAL是一个很好的预测AKI的标志物，与AKI严重程度、持续时间，透析、住院时间及死亡率高度相关,血液NGAL水平与AKI分期高度相关,Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80,Crit Care 2007 Dec 10;11(6):R127,血液NGAL预测AKI判断预后,以2h 血液NGAL水平100ng/ml预测AKI，敏感性100%，特异性75%，AUC0.96，与肌酐变化、AKI持续时间、住院时间及死亡率高度相关,NGAL-最接近临床的AKI生物标记物,Abbott公司ARCHITECT分析仪(尿液NGAL)标准化平台，30分钟，150ul尿液Biosite公司Triage NGAL Device(血浆NGAL)操作简便，只需15分钟，ul级的血浆Bioporto公司血浆和尿液ELISA Kit自动生化分析仪Kit,白介素-18(IL-18),属前炎症因子，在近曲小管裂解产生缺血性肾损伤后Caspase-1在小管细胞表达增加，Caspase-1促进IL-18生成IL-18促进凋亡加重缺血性肾损害IL-18基因knockout小鼠肾损害减轻缺血性AKI组织学病理及肌酐升高 前尿液IL-8水平即明显升高,尿液IL-18敏感性和预测价值优于传统指标,Parikh C R et al. JASN 2005;16:3046-3052,尿液IL-18预测AKI判断预后,Parikh C R et al. JASN 2005;16:3046-3052,肾损伤分子-1(KIM-1),90Kd跨膜糖蛋白表达于近曲小管S3段肾损伤的信号分子，参与肾小管再生，吞噬凋亡细胞和调节免疫反应缺血损伤后早期表达增加，12h后尿液中可检测到胞外段明显升高,尿液KIM-1敏感性和预测价值优于其他指标,Liangos O,Biomarkers. 2009;14(6):423-31.,肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP),14Kd蛋白，表达于近曲小管脂质代谢的伴侣分子与游离脂肪酸和肾缺血小管缺氧氧化应激和脂质过氧化产物结合从尿液排出缺血性肾损伤后4h明显升高,尿液L-FABP敏感性和预测AKI,AKI早期生物标记物比较,尿液生物标志物组 & AMI,血液生物标志物组 & AMI,AKI生物标志物对临床指导作用,早期诊断区分损伤部位和程度鉴别病因判断预后监测治疗反应,Semin Nephrol 2007;27:637-651Contrib Nephrol 2008;160:1-16,病例1,老年男性，因“频繁恶心、呕吐两天”送至急诊室，全身情况差，进入ICU诊治，HR110次/分，Bp110/80mmHg，既往无慢性肾脏病史，化验Scr正常属AKI高危人群肾科医生如何预测AKI风险及对策,AKI高危人群,尿液生物标志物检测,正 常,升 高,显著升高,无AKI,常规治疗,高危AKI,严密监测肾功尿量，维持容量平衡，避免使用造影剂及肾毒性药物，可考虑早期应用血管扩张剂、生长因子、抗氧化剂等促进修复,高危AKI透析及死亡风险高,同生物标志物升高处理原则，存在液体负荷时应尽早开始RRT,病例2,男性，58岁，乙型肝炎后肝硬化，因呕血及意识障碍进入ICU，Bp90/40mmHg， Scr 80umol/L, Na+ 124umol/L, TBIL 245umol/L，给予输血及新鲜冰冻血浆治疗，入院2天后出现少尿，尿量400ml/d，Scr 逐渐升至274umol/L， 尿沉渣镜检可见肾小管上皮细胞和1-5颗粒管型/HP，尿Na 23 mmol/L ，FENa 0.4%.AKI的病因及处理？,肝硬化AKI病因,肾脏低灌注(68%),肾性(32%),肾前性氮质血症,补充容量,HRS（17%）,血管加压素输注白蛋白肝肾联合移植,ATN,过度补充容量会恶化病情，及时RRT支持治疗,根据扩容反应性,无效,有效,注：肝硬化尿钠排泄减少，FENa190pg/ml，诊断ATN的敏感性最高达75%，特异性达到92%,Am J Kidney Dis. 2011,应用肾脏生物标记物面临的挑战,AKI尿液生物标志物与其它肾脏病关系,注：生物标记物在其它肾脏疾病中升高但数值低于AKI,如何提高生物标志物敏感及特异性,一组生物标志物（Panel of Biomarkers）尿液肌酐值校正根据损伤时间和eGFR分层,Kidney Int. 2011,该项研究表明，纳入多种病因不同阶段的AKI患者会使样本异质性增加，生物标志物敏感及特异性也会下降。基础肾功能也影响生物标志物的预测价值，在CKD病人其敏感及特异性也会受到影响。,应用一组生物标记物早期诊断AKI,采用一组生物标记物可以更准确地预测AKI发生时间、持续时间、严重程度、病因、临床后果、预后及对治疗的反应,小 结,理想的AKI 生物标志,（1）检测标本容易获得，无创，易于在床边或临床标准实验室进行，快速、方便、测定费用低廉；（2）对AKI 高度敏感，能早期发现和诊断AKI；（3）具有较宽的动态范围和诊断阈值，便于统计学分析；（4）能鉴别损伤部位（近