共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南-全中文版-2016.6.28资料

2014年11月20日EMA/CHMP/CVMP/SWP/2012人类药物委员会兽药委员会确定在共享设施生产其他药品的风险，制定基于健康的暴露限制准则安全工作组同意草案2012.11兽药委员会为了征求意见，通过了发行2012.11印约委员会为了取得意见，通过了发行2012.12.13结束评论请求(评论截止时间)2013.6.30兽药委员会通过2014.9.11通过安全工作组2014.10人类药物委员会通过2014.11.20有效日期2015.6.01关键字共享设备、风险识别、暴露限制、毒理学数据、残留活性物质、PDE。30 Churchill placecanary wharfLondon e14 5eeUnited kingdom telephone 44(0)20 3660 6000 facsimile 44(0)20 3660Agency of the European unionEuropean medicines agency，2014年。reproduction is authorised provided the source is acknowledged。通过识别在共享设施生产不同药品的风险，制定健康暴露限制准则目录摘要31.简介(背景)32.范围3法律依据44.确定健康暴露限制44.1每日允许曝光(PDE)计算44.2使用临床数据64.3推断不同的给药途径65.特定注意事项7Pde决策政策报告97.实施98.定义9参考文献10附件11guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared faclits第2页(共11页)摘要用共享设施生产其他药用产品时，潜在的交叉污染是人们关注的问题。药用产品为预期患者或目标动物提供医疗用途。但是交叉污染对患者和目标动物没有好处，甚至可能带来危险。因此，根据受影响的污染物所带来的危险，在所有人口中要认为安全，限制受影响污染物存在的水平。为此，推断安全阈值的基于健康的限制应用于识别原因造成的危险，并推断阈值(每日允许暴露(PDE)或毒理学相关阈值(TTC)是所有药理学和毒理学数据(包括非临床和临床数据)的结构科学评价结果。如果有适当的原因，通过本指南中强调的主要方法获得的安全阈值级别偏差可以接受。第一章：简介(背景)药品生产过程中产生的意外交叉污染可能源于原料药、其他引发物质、其他同时生产的产品、设备残留和工人工作服残留的灰尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或生物等任何不受控制的东西的释放。根据预测的风险，有些药物以前需要特殊或隔离的单独生产设施，例如“特定抗生素、特定激素、特定细胞毒性和特定高活性药物”。到目前为止，还没有正式的指南来帮助制造商区分这些特定类别之间的各个产品差异。GMP指南第3节和第5节参考用于在风险识别中设置阈值的“毒性评估”，提出科学和基于风险的方法。清洁是降低风险的措施，在清洁验证研究中，残留限制被广泛应用于制药行业。使用多种方法建立这些限制，通常不考虑有用的药理学和毒理学数据。因此，确保对各种药物物质的风险识别，支持减少风险措施的更科学的方法。本指南的目的是审查和评估个别活性物质的药理学和毒理学数据，建议确定的阈值水平应符合GMP准则的方法。这些级别可以用作风险识别工具，也可以用于证明清洁验证是有限的。在GMP文档第3章和第5章中未讨论活性药物成分(API)，但可以将本指南中概述的一般原则中通过风险识别获得的阈值应用到需要的地方。如果有充分的理由，则允许超出本准则强调的主要方法所获得的安全阈值级别。第二章：范围现行方针的范围是确保通过药物暴露的残留活性物质，以及消费者在治疗具有残留活性物质的兽医药物时，在动物园食品中潜在暴露的残留活性物质的人类患者和目标动物的安全。因此，本文旨在推荐用于一种活性物质风险识别的基于科学的衍生阈值方法。本指南概述了如何反映派生了阈值的数据，以获得制药行业一致认可的清晰明确的方法。第三章：法律基础本指南应与以下文献一起阅读：欧盟药品管理法规-第4卷：药品生产质量管理规范(GMP)准则第3章和第5章。杂质指南注释：残留溶剂(CPMP/ICH/283/95和cpmp/ich/1507/02，cpmp/ich/1940/00修正，cpmp/qwp/VICH GL18(R):杂质：新的兽药、API和辅料中的残留溶剂(EMA/CVMP/VICH/502/99-第一版)。基因毒性杂质限制指南(EMEA/CHMP/QWP/2006和CPMP/SWP/5199/02)。第四章：基于健康的暴露限制的确定4.1每日允许曝光(PDE)计算本文提出的基于健康的残留活性物质暴露限制确定程序基于ICH-Q3C(R4)杂质：残留溶剂指南和VICH-GL18附件3的“新兽药、API和辅料的残留溶剂(修订)”中所述的“允许每日暴露”方法。每日允许暴露值(PDE)表示一种物质的特定剂量，即该物质在生命周期内每天暴露在该剂量下或低于该剂量时不会产生不利影响的量。允许每日曝光(PDE)决定包括：(I)审查所有相关数据以确定风险因素；(ii)确定“主要影响”；(iii)根据被认为是主要影响的结果确定明显的无损害级别(NOAEL)；(iv)在考虑多种不确定性的情况下使用一些修正因素。ICH-Q3C附件3和VICH-GL 18指南使用以下公式计算每日允许的曝光值(PDE):PDE=noa El xweight adjustment f1 x F2 x F3 x F4 x F5关于建立健康基础暴露限制，兽医药品产品可以允许，原则上允许每天暴露值(PDE)的方式，建立各种对象群体的各种限制，但这将非常不切实际。因此，每天允许的曝光值(PDE)必须是可能的，因为假定为人类患者的曝光限制可能更真实。人每天允许暴露值(PDE)计算出的污染水平，即使可能被污染的产品是兽用药品，也可以接受。这可以看作是实际方法，可以与VICH-GL 18中使用的方法结合使用，该方法使用人的一天允许暴露值(PDE)计算兽药残留溶剂限制。)匹配。要考虑剂量(可能会影响正在处理的物种的体重)。为了方便起见，每天允许的曝光值(PDE)应根据mg/kg重量(即在上述公式中使用重量调整)计算，而不是根据每个人计算。1可能被残留活性物质污染的产品由兽药供应食品生产动物时，运输限制必须同时考虑目标动物安全注意事项和消费者安全注意事项。根据最坏的暴露情景，应该可以证明目标动物和消费者暴露的残留活性物质水平不能超过PDE。也可以使用基准容量方法代替明显的损坏级别(NOEL)。如果有充分、科学合理的理由，使用其他方法来确定基于健康的暴露限制，就可以认为是可以接受的。风险识别数据要求If data sets are incomplete，the identified gaps will need to be critical lly assessed with regiard to the impact this might have on deriving a reliving a危险因素识别是对一种物质引起的副作用的固有特性的定性评价。在识别危险因素的情况下，要对确保的所有动物和人类的资料进行各种物质的检查。风险识别数据应包括非临床药效学数据、重复剂量毒性研究、致癌性研究、体内外基因毒性研究、生殖和发育毒性研究、临床数据(疗效和副作用)。一种活性物质的数据有效性取决于开发阶段和适应症。如果数据不完整，确定的差距必须通过严格的评估考虑影响可靠健康暴露的局限性的因素。确定主要影响除非有明确的证据(如机制研究、药效学数据等)，否则这些结果与人和目标动物无关，主要影响应包括非临床毒性研究中发现的副作用最敏感的指标。主要影响还应包括所有临床疗效和副作用。没有明显的损坏级别(NOAEL(s)应针对已确定的主要影响建立明显的损坏级别(NOAEL)。明显的损坏级别(NOAA El)是未观察到“核心”影响的最大容量。在动物实验研究中观察到一些主要效果后，应使用明显的损伤水平(NOAEL)最小剂量计算每日允许暴露值(PDE)。如果得不到无名的损伤水平(NOAA El)，可以应用最低副作用水平(NOAEL)。基于临床药效学影响的明显损伤水平(NOAEL)应与已经测试的治疗没有效果的最高容量一致。套用调整元素将重要影响的无名损伤级别(NOAEL)划分为其他调整因素(可能参考安全性-、不确定性-、评估-或修正者)，以考虑各种不确定性，并允许将外部从人类或目标动物群体中推出稳定耐用的无影响级别，从而允许每天PDE(暴露值)。F1至F5定义为不确定性的下一个来源。1如果下一次生产的医药产品的产品信息反映了每名患者的每日剂量，而不是按重量标准的每日剂量，那么标准人体体重50公斤应该用于人类用药产品。兽医药品药品产品的使用容量通常以mg/kg为基准。在这种情况下，1公斤的标准体重应假定为表示动物身体重量的最低值。guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared faclits第6页(共11页)F1:考虑群体之间外推的因素(2-12)F2:考虑个人差异的因素10F3:考虑短期(例如小于4周)重复剂量毒性研究的系数10F4:可以应用在非致命致癌性、神经毒性、致畸性因子(1-10)等严重毒性情况下F5:如果未创建无影响层，则可以应用派生因素。观察到副作用的最小量(LOEL)时，根据毒性的严重性，最多应用10个因子。还参加了定义上述因素中未包括的其他不确定性因素的其他修正者使用，提供了适当支持的文献数据，并提供了充分的讨论以支持生殖和发育毒性数据不足等使用(见第5.4章)。请参阅ICH-Q3C(R4)附录3和VICH- GL 18指南，作为选择调整系数F1和F4的附加指南。调整因素的使用和选择必须有适当的理由。F2和潜在F5使用限制如果允许每日曝光(PDE)基于人的致死量，则允许。上述调整因素默认值推导在有充分科学依据的情况下是允许的。最终允许每天选择曝光值(PDE)如果确定了一些主要影响并计算了多个每日允许曝光值(PDE)值，则应确定最适合清洁验证过程的每天允许曝光值(PDE)。通常使用默认的每日允许曝光值(PDE)最低值。4.2使用临床数据基于健康的暴露限制的确定目的是确保人类的安全，因此被认为与质量好的人类临床数据非常相关。受污染的活性物质引起的意外药效影响可能会带来危险和危险，因此在确定主要影响时，应考虑临床药理数据。有疑问的活性物质在多大程度上引起了主要副作用，需要在临床实验中考虑。如果观察到基于健康的暴露限制的最重要影响，而不是动物的生药学和/或毒性的影响，则PDE公式的使用可能不合适，临床数据的物质-特性评价的应用也可能适合。4.3不同给药途径外推衍生一种活性物质(污染物)的每日允许暴露(PDE)通常基于应用预定临床传播途径的研究，共享设施生产的活性物质或医药产品可能应用于其他传播途径。改变给药路径可能会改变生物利用率。因此，如果给定传递路径的生物利用率大于40%，则路径-路径外推需要添加修正系数。由于生物的利用度因种族而异，方法-方法外推修正因子应优先于人类数据，或对于动物用药物的情况，应优先于相关对象动物数据。人或目标动物的生物利用度数据均不能用于其他给药途径，如果由于口服吸入等给药途径的