第6章 灭菌制剂和无菌制剂PPT课件

. 1、灭菌制剂和无菌制剂，南京工业大学药学部，陈国广，2、本章学习要求，掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 了解物理灭菌法的常用设备。 熟悉d、z、f和Fo值的含义。 了解化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气过滤的原理和影响因素。 了解空气过滤的一般设备。 熟悉空气净化标准、测量方法及洁净室设计。 熟悉冷冻干燥的基本原理。3、把握注射剂的概念、分类、特点和质量要求。 熟悉注射剂的给药途径。 掌握注射用水的概念和质量要求。 掌握注射剂的添加剂。 知道注射用油和非水溶剂。 4、掌握热原的概念、性质、污染途径及去除方法。 如何掌握溶解度的概念，增加影响溶解度的因素和溶解度。 掌握溶解速度的概念和影响因素。 掌握过滤的概念。 熟悉过滤的原理、方法、影响因素和过滤器。 5、掌握注射剂的生产过程。 了解注射剂新产品试制的主要工作。 掌握渗透压的调节。 掌握输液的概念和质量要求。 掌握营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求。 6、掌握注射用无菌粉末、冻干制品。 掌握滴眼剂的概念和质量要求。 熟悉滴眼剂的添加剂和制备过程。 了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。 7、第一节概要、一、基本概念灭菌和无菌制剂：直接注入体内或与创伤面、粘膜等直接接触的制剂。 灭菌(sterilization ) :应用物理或化学等方法，灭绝或除去物体上或介质中的所有微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法(tech niqueofsterization ) :杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法和技术。 8、无菌(sterility ) :指定物体、媒体、环境中没有任何活生生的微生物。 无菌操作(aseptictechnique ) :在整个操作中利用或控制一定的条件，防止产品受到微生物污染的操作方法和技术。9、消毒(disinfection ) :以物理或化学方式杀死物体上或介质中的病原微生物。 消毒剂：对病原微生物具有杀菌或清除作用的物质。 防腐(antisepsis ) :以物理或化学方式抑制微生物的生长和繁殖，又称抗菌。 防腐剂：对微生物生长和繁殖有抑制作用的物质，又称抗菌剂。10、2、灭菌制剂和无菌制剂的定义和分类，1、定义灭菌制剂：采用某种物理或化学方法杀灭或去除所有活生物繁殖体和芽孢的药物制剂。 无菌制剂：采用某种无菌操作方法或技术制作的，不含活生生的微生物繁殖体或芽孢的药物制剂。 11、2、制剂分类、给药途径：无菌制剂和非无菌制剂(即限制菌制剂)。 去除生微生物的制造技术：灭菌制剂和无菌制剂。 广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定了感染菌的限度，前者不得检测活菌，后者限制了感染菌的种类和数量。12、3、常用灭菌和无菌制剂；(1)注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；(2)眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；(3)植入物制剂：植入片等；(4)创面用制剂：溃疡、烧伤和外伤用溶液、软膏剂、气溶胶剂等。 (5)手术用制剂、止血海绵剂、骨蜡等。 13、第二节灭菌和无菌技术，药剂学灭菌法可分为物理灭菌、化学灭菌、无菌操作法三大类。 14、一、物理灭菌法、(一)干热灭菌法1、干热空气灭菌法被认为是繁殖型细菌在100以上的干热1小时内被杀死。 耐热性细菌芽孢在120以下长时间加热也不会死亡，在140左右杀菌效率急剧增加。15、(1)干热灭菌条件，某些药典规定为180、1小时以上者为160-170、24小时，这只是标准。 通过实验，在保证灭菌完全同时对灭菌品无损伤的基础上，必须制定该品的干热灭菌条件。(2)时间应根据灭菌品全部达到特定温度来计算。 16、(3)适用于耐高温的玻璃制品、金属制品、不透湿的油脂类(油性软膏基剂、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。 (4)在热原经250、30分钟200以上的高温下至少45分钟被破坏。 (5)缺点是渗透力弱，温度不均匀，灭菌温度过高，因此橡胶、塑料及大多数药品不适用。 17、2、火焰灭菌法是火焰直接烧灼灭菌的方法。 灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质(如金属、玻璃、瓷器等)的物品和工具，不适用于药物。 18、3、高速风灭菌法、高速风灭菌法、适用风速高达30-80m/s、风温高达190，使安瓿周围的沉积层的厚度变薄，使安瓿内的液体急速升温。 2ml安瓿注射液应用该方法，在3分钟的短时间内能上升到140的高耐热性嗜热芽孢杆菌，在温度达到130以上时，显示出显着的灭菌效果。19、(二)湿热灭菌法具有蒸汽比热大、渗透力强、易使蛋白变性、作用可靠、操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的灭菌方法。 本方法有热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、低温间歇灭菌法等方法。 根据药品的性质进行选择。20、本法一般被公认为最可靠的湿热灭菌法。 使用常压以上的水蒸气，例如1kg/cm2的热压蒸气15-20分钟，可以杀死细菌增殖体和芽孢。 1、热压灭菌法21、热压灭菌所需的相当于温度和温度的压力和时间如下： (1)115、1.7atm(67kPa、7.1kg/cm2 )、30min； (2)121、2.0atm(97kPa、11kg/cm2 )、20min； (3)126、2.4atm(139kPa、14.1kg/cm2 )、15min。 湿热灭菌一般要求F0=1-12分钟。22、热压灭菌适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、过滤器、过滤器等。 23、热压灭菌用灭菌器种类繁多，基本结构相似。 热压灭菌器的密闭耐压有排气口安全阀、压力计和温度计等部件。 有的用蒸汽加热，有的用煤气、电、木炭等加热。 常用的有便携式热压灭菌器等。 24、25、使用热压灭菌器时应注意的问题： (1)首先要进行灭菌条件的实验，确保灭菌效果。 灭菌器的结构、被灭菌物的体积、数量和布置对灭菌温度有一定影响。 26、(2)必须排出灭菌器内的空气。 当灭菌器内存在空气时，压力计上显示的压力是灭菌器内蒸汽和空气的总压力，不是单纯的蒸汽压力，结果压力达到规定水平，但未达到温度。 压力表的预定水平一致，未达到温度时，必须确定并解决空气未排出、压力表不工作、不饱和蒸汽等原因。 27、水蒸气被空气稀释，阻碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触，降低了水蒸气的灭菌效果。 带真空装置的热压灭菌器通过在蒸汽通过前排出顺序内的空气，能够加快预热过程，缩短灭菌时间。 减压可有效驱除多孔物质中的空气，有利于水蒸气的渗透，同时灭菌器内的温度均匀。28、(3)灭菌时间必须从所有药液的温度达到所要求的温度时开始计算，在开始升温时，需要一定的预热时间。 例如250-500ml输液瓶，预热时间为15-30分钟。 29、一般的灭菌器上设置有压力计和温度计，但由于通常是测定灭菌器内的温度而不是被灭菌物内的温度，因此优选设计直接测定被灭菌物内的温度的装置。 为了确保灭菌温度，利用温度指示剂，例如某个熔点正好是灭菌所需要的温度的化学药品，判断灭菌温度是否达到。. 30、方法是将少量药物放入安瓿中，与灭菌物一起放入灭菌器的上下进行灭菌，观察灭菌后药品是否溶解，但化学药品的指示剂不能表示保持其温度的正确时间。 将耐热芽孢封入安瓿内，制作生物指示剂，广泛试验灭菌设备和方法，药剂的正常生产应使用具有非致病性、抵抗力且不产生热原的菌种，并且国内目前采用自动控制灭菌温度和时间的装置。 31、(4)灭菌结束后，停止加热，压力计指示的压力逐渐下降到零，然后释放锅内的蒸汽，使锅内的压力与大气压相等，然后稍微打开灭菌锅等待1015分钟，再次全开，内外的压力差过大，物品会飞出锅外为了缩短灭菌循环，也有向灭菌器内装有溶液的容器喷水进行冷却，加速冷却的情况。 32、2、流通蒸汽灭菌、流通蒸汽灭菌在未密闭的容器内，蒸汽灭菌、压力等于大气压，即100的蒸汽灭菌，时间为30-60min。 缺点：不能保证杀死所有芽孢，如破伤风菌等厌氧菌芽孢。 在制造过程中应尽量避免污染是十分注意的。 目前我国制药公司已生产注射剂，特别是1-2ml注射剂和耐高热品种，考虑采用该灭菌方法。 33、3、煮沸灭菌法、煮沸灭菌法是将安瓿和其他物品(注射器、注射针等)放入水中煮沸灭菌，一般为100、30-60min。 该方法灭菌效果差，必要时加入抗菌剂。 加入适当的抗菌剂，药液在100下加热30分钟，可以杀死抵抗力强的芽孢。 所使用的抗菌剂为三氯苯(0.2-0.5% )、甲酚(0.1-0.3% )、苯酚(0.1-0.5% )、氯甲酚(0.05-0.1% )、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002% )。 35、4、低温间歇灭菌法、低温间歇灭菌法：将灭菌的制剂和药品在60-80下加热1小时，杀死其中的细菌繁殖体后，在室温或孵卵箱中放置24小时，直至其中的芽胞成为繁殖体，再次加热消灭； 加热和放置应连续操作3次以上，直至芽胞消灭。 36、低温间歇灭菌法应用热法灭菌，但适用于不耐高温的制剂和药品。 缺点：时间长，消灭芽胞的效果不充分。 本法灭菌的制剂和药品，除本身有抗菌能力者外，加入适量的抗菌剂，提高灭菌效果。37、5、影响湿热灭菌的主要因素有： (1)微生物种类和数量各自对热的抵抗力大不相同，发育阶段不同，灭菌温度和时间也不同，繁殖期微生物对高温老化期的抵抗力大。 每个容器的细菌数量最好控制在10个以内。 最初的菌数越少，灭菌时间越短。 最初的菌数增加，出现耐热个体的概率增加，即使细菌全部灭绝，注射液中的细菌体过多，也会引起临床上的副作用，所以全生产过程应尽量避免微生物污染，尽量缩短生产过程，灌注后尽快生成细菌。 芽胞繁殖体衰老体。 39、(2)蒸汽的性质，蒸汽有饱和、湿饱和、过热3种。 饱和蒸汽热含量高，热渗透力大，灭菌效果好。 湿饱和蒸汽带水分，热含量低，渗透力差，灭菌效果差。 过热蒸汽的温度高于饱和蒸汽，但渗透力差，灭菌效果差。40、(3)注射液的性质、注射液中含糖类、蛋白质等营养物质可能对微生物有保护作用，提高耐热性。41、(4)pH、药液pH对细菌活性也有影响。 通常微生物在中性液中耐热性最大，碱性溶液中次高的酸性不利于微生物的发育。 一般的生物碱盐类注射液，由于pH值低，只要用流通蒸汽灭菌即可。、42、(5)药物的稳定性、温度高，化学反应速度增加，时间越长，引起反应的物质越多，因此不仅可以看到灭菌杀菌的方面，还可以看到保证药物有效性的方面，因此，在可以灭菌的前提下，可以适当降低温度或缩短灭菌时间。 实践证明，在微生物污染的避免和严格的质量控制条件下，维生素c注射液在流通蒸汽下灭菌15分钟的氯化钠注射液在115、30分钟内可以实现。43、(3)放射线灭菌是利用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 1 .辐射灭菌系统采用放射性同位素(60Co和137Cs )辐射杀灭微生物和芽孢的方法。 辐射灭菌量一般为2.5104Gy (灰色)。44、适于热敏材料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药和中药制剂、医疗器械、药用包装材料和药用高分子材料等。 其特点是产品温度不升高，渗透力强，灭菌效率高，但设备高，具有潜在的危险性，对某些药物(特别是溶液型)药效降低，可能产生毒性物质和发热物质。 45、2、微波灭菌是照射微波(频率300MHz-300kMHz )产生热能，杀死微生物和芽孢的方法。 适用于液体和固体材料，对固体材料有干燥作用。 具有能贯穿介质和材料深部、表里加热一致、低温、常压、高效率、高速(2-3min )、低功耗、无污染、易于操作、易于维护、产品保质期长(可延长1/3以上)等特点。 紫外线灭菌法，一般用于灭菌的紫外线波长为200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。 紫外线直线传播，其强度与距离的平方成正比变弱，在不同的表面反射，其透射作用较弱，但容易透过清洁的空气和纯净的水。 其中浮游物和水中盐类增多的话，透过度会显着降低，因此紫外线被广泛用于空气灭菌和表面灭菌。47，通常可以在6-15m3的空间内设置30瓦(或36-48 )的紫外线灯，灯优选距地面2.5m到3m。 湿度过大可以降低灭菌效果，相对湿度以45%-60%为宜，温度适宜在10-55范围内。 紫外线灯必须确保清洁的油污。 否则，辐射强度会大大降低。 普通玻璃吸收紫外线，安瓿中的药物不能用这种方法灭菌。 48、紫外线杀菌效率取决于微生物的敏感性，但在一个平面上放射强度为通常的最小强度2mw/cm2(30瓦紫外线灯距离1米的强度为85mw/cm2)时杀死枯草芽孢需要1100秒，溶血性链球菌只需275秒。 在紫外线灯下直接暴露，一般认为繁殖型微生物约35分钟，芽孢约10分钟死亡。 紫外线对酵母，尤其是霉菌的杀菌力较弱。 49、紫外线过度照射人体，会发生膜炎和皮肤烧伤等现象。 通常，操作前先点亮紫外线灯约30分钟到1小时后再进行操作。 各规格的紫外线灯规定了有效使用时间，一般为3000小时。 因此，可以使用每次应注册的开放时间，定期进行灭菌效果的检查，使用对254nm敏感的照度计测定其辐射强度。 50、(4)过滤除菌法、过滤除菌法将药物溶液通过无菌的特定过滤器，除去活着或死亡的微生物，得到不含微生物的滤液。 适用于无耐热性药液的灭菌。51、(1)可有效去除微生物，溶液通过过滤器流畅，过滤器易清洗，操作简单。 (2)孔径的大小能够阻止细菌和芽胞进入过滤孔内，应为约0.2