第42章-作用于血液及造血系统的生理、病理、药理

,第一节生理止血、血液凝固和纤维蛋白溶解,第三节血栓形成,第四节弥散性血管内溶血,第二节出血,第五节作用于血液系统的药物,第六节抗贫血药,第42章作用于血液及造血系统的药物,第一节生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解,生理止血过程分三部分功能活动。生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。,凝血大致分为3个步骤：,(1)凝血酶原激活物(Xa+V+Ca2+磷脂)的形成(2)凝血酶的形成()(3)纤维蛋白的形成()(纤溶)纤维蛋白的溶解,在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合，既有效的防止了失血，又保持了血管内血流畅通。,(一)血液凝固的机制,图1血凝过程,肝素,-,Vit.K,(抗凝血酶III),+,表1凝血因子和同义名,抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。,(二)抗凝系统的作用,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶(antithrombin)和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。,(三)纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调节和限定这一过程。纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶解血栓。尿激酶(urokinase,UK)链激酶(streptokinase,SK)组织型纤溶酶原激活因子(tissuestypeplasminogenactivator,tpA),第二节出血,出血(hemorrhage)-血液自心、血管腔流出，血液逸入体腔或组织内者，称为内出血，流出体外称为外出血。出血时间(bleedingtime)。按血液逸出的机制可将出血分为:一、破裂性出血二、漏出性出血,第三节血栓形成,血栓形成(thrombosis)-血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相黏集，形成固体质块的过程,所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。,什么是血栓？,凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统)相互拮抗。动态平衡，既保证了血液的可凝固性，又保证了血液的流动状态。有时打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在心血管腔内凝固，形成血栓。,一、血栓形成的条件和机制,心血管内膜的损伤血流状态的改变血液凝固性增加,凝血系统在流动的血液中被激活，必须,具备一定的条件：,二、血栓形成的过程及血栓的形态,白色血栓(palethrombus)红色血栓(redthrombus)混合性血栓(mixedthrombus)透明血栓(hyalinethrombus),血栓大致可分为以下几种类型：,混合血栓,白色血栓,髂动脉血栓,透明血栓,静脉血栓,球形血栓,血栓机化,血栓机化切片,血栓机化再通,附壁血栓,髂动脉血栓（整体）,Fig5-16,肺动脉栓塞,第四节弥散性血管内凝血(diffuseintravascularcoagulation,DIC),一、概念,弥散性血管内凝血(diffuseintravascularcoagulation,DIC)-是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量可溶性促凝物质(solublethromboplastin)入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程(或病理综合征)。在临床上，DIC患者主要表现为出血、休克、脏器功能障碍和贫血。,二、DIC的发病机制,DIC的病因众多，发病机制较为复杂，但以血管内皮细胞的损伤与组织损伤为最重要。,血管内皮细胞损伤、激活凝血因子，启动内源性凝血系统组织严重破坏使大量组织因子进入血液，启动外源性凝血系统血细胞大量破坏其它促凝物质进入血液,上述各种机制常常综合或相继起作用。,二、影响弥散性血管内凝血发生/发展的因素,单核吞噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液的高凝状态微循环障碍其它,三、弥散性血管内凝血时的机能代谢变化与临床表现,出血微血管栓塞引起脏器功能障碍休克红细胞机械性损伤引起的微血管病性溶血性贫血,四、弥散性血管内凝血的防治原则,DIC的防治要采取综合措施，主要原则如下：防治原发性疾病改善微循环及时纠正微循环障碍重新建立凝血和纤溶间的动态平衡,一、抗凝血药,干扰凝血因子，抑制凝血过程，用于防治血栓栓塞性疾病的药物。,(一)注射用抗凝血药,1、肝素2、低分子肝素3、抗凝血酶,第五节作用于血液的药物,肝素(Heparin)主要从猪的肠黏膜提取，是一种酸性黏多糖，分子量为15,000左右。,1、抗凝作用2、降血脂作用,1、主要用于防治血栓形成和栓塞。2、用于心肌梗塞、脑血管栓塞、心血管手术及外周静脉血栓的防治。3、用于各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）。4、体内抗凝,【应用】,【药理作用】,肝素,【抗凝机制】增强抗凝血酶III的抗凝活性，对凝血过程多个环节产生抑制:(1)抑制凝血酶原转化为凝血酶;(2)对抗凝血酶;(3)阻止血小板聚集和释放反应。【抗凝特点】(1)口服无效，采用注射给药;(2)体内外均有抗凝作用;(3)作用强大迅速但维持时间短。,【不良反应】剂量过大易引起自发性出血，特殊对抗剂：鱼精蛋白。,香豆素类-人工合成药。,【药理作用】,香豆素类与肝素相比，体外无效，体内有抗凝作用。,表2口服抗凝剂生物类半衰期与作用时间,(二)口服抗凝血药,香豆素（维生素K拮抗药:华法林（苄丙酮香豆素）、双香豆素、新抗凝）华法林warfarin药理作用体内抗凝作用无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X凝血酶前体凝血酶氢醌型维生素K环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,2、作用特点：（1）口服易吸收,故有口服抗凝药称；（2）仅体内有抗凝作用；（3）作用缓慢而持久,对已形成的凝血因子无效,需待原有凝血因子耗竭后方显效。（4）华法林和新抗凝的作用较双香豆素强而快。【应用】防治血栓栓塞性疾病。【不良反应】过量易引起自发性出血，特殊对抗剂：VitK。,【与其他药物的相互作用】1.降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。2.增强其抗凝作用药有：（1）能置换其与血浆蛋白结合的药：保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸。（2）抑制肠道VitK合成的药：广谱抗生素。,(三)体外抗凝血药,枸橼酸钠,体外抗凝,二、抗栓药,抗栓药(antithromboticdrugs)包括抗血小板药(antiplateletdrugs)。按作用机制可将血小板抑制药分为：1、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物2、阻碍ADP介导的血小板活化的药物3、凝血酶抑制剂4、GPb/a受体拮抗剂,(一)抑制花生四烯酸代谢的药物,血小板花生四烯酸(arachidonicacid,AA),磷脂酶A2,PGG2、PGH2TXA2(t1/2为2分钟),环氧酶,抑制磷脂酶A2的药物，甾体抗炎药，抑制环氧酶的药物，非甾体抗炎药，如吲哚美辛、保泰松、布洛芬等,（1）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim药理作用抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸PG过氧化物TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用:心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,（2）前列腺素类:前列环素(Prostacyclin，PGI2)依前列醇epoprostanol,PGI2(人工合成)药理作用1.强大的抗血小板聚集作用ATPcAMP2.松弛平滑肌扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,(+),依前列醇,体内过程给药途径静脉给药t1/23min临床应用1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向2.肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等2.胃肠道反应,（3）磺吡酮为保泰松的衍生物。其对血小板的环氧酶有抑制作用。故对血小板的聚集和释放都有抑制作用。临床上预防急性心肌梗塞，可减低突然死亡的危险性，还可减低再梗塞的发生率。口服200mg/次，每日4次。其主要不良反应是胃肠道功能紊乱。偶见皮疹，血质不调，急性间质性肾炎、急性肾功能衰竭等。,2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂,TXA2合成酶抑制剂,TXA2受体阻断药,伐哌前列素(vapiprost),利多格雷(ricogrel),吡考他胺(picotamide),达唑氧苯(dazoxiben),ifetroban,3.增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫,双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制药机制：1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,体内过程给药途径口服但吸收缓慢血浆蛋白结合率91%-99生物利用度27%-59达峰时间1-3h代谢肝脏t1/210-12h排泄胆汁,双嘧达莫,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATPcAMP5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,(二)特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定ticlopidine药理作用抗血小板聚集作用机制：1.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露2.抑制ADP诱导的a颗粒分泌3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,噻氯匹定,体内过程给药途径口服t1/28-12h排泄肾临床应用血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应1.中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象）2.腹泻（20%）2.轻度出血、皮疹、肝毒性,(三)、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿伯西马abciximab药理作用抗血小板聚集血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）药理作用抗血小板聚集机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,(四)凝血酶抑制剂,水蛭素,三、纤维蛋白溶解药,链激酶茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物尿激酶单链尿激酶纤溶酶原激活剂组织纤溶酶原激活剂(tPA),纤维蛋白溶解药Fibrinolysin,纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,纤维蛋白溶解与抗纤溶概念:纤维蛋白在水解酶的作用下溶解的过程。意义:使血液经常保持液态,血流通畅,防血栓形成。过程:,_,激活物血管激活物组织激活物依赖因子激活物,抑制物抗活化素抗纤溶酶,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白(纤维蛋白原),纤维蛋白降解产物,_,+,+,+,一、纤溶酶原激活药链激酶streptokinase药理作用溶栓间接激活纤溶酶,链激酶谷氨酸纤溶酶链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白溶解产物,（）,链激酶,体内过程给药途径静脉给药t1/223min临床应用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等不良反应1.出血2.过敏反应,尿激酶Urokinase药理作用溶栓直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或裂解产物血液中的纤维蛋白原,（）,尿激酶,体内过程给药途径静脉给药t1/216min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物Anisoylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC药理作用溶解血栓APSAC去茴香酰化APSAC,纤维蛋白表面的纤溶酶原纤溶酶,（）,链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物,体内过程给药途径一次静脉注射t1/290-105min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应过敏反应；出血性脑卒中,组织型纤溶酶原激活药Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA药理作用血栓溶解选择性纤维蛋白溶栓药,体内过程给药途径静脉给药t1/25-10min临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应出血；过敏反应；低血压,第三代溶栓药利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应雷特普酶reteptase,二、去纤维蛋白药安克洛酶ancrod马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶药理作用血栓溶解酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物临床应用防治血栓栓塞性疾病不良反应出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用,四、促凝血药,1、维生素K,3、凝血因子制剂：凝血酶原复合物,氨甲苯酸和氨甲环酸,2、纤维蛋白溶解抑制剂：,第四节促凝血药Coagulant1、促进凝血因子活性的凝血药维生素KvitaminK药理作用活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶氢醌型维生素K环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子II,VII,IX,X,凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa,维生素K,临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血不良反应1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2.溶血和高铁血红蛋白症,2、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸tranexamicacid药理作用凝血竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）体内过程给药途径口服但吸收缓慢而不完全生物利用度30-50达峰时间2-5h代谢肝脏t1/21-3h排泄肾,氨甲环酸,临床应用1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血2.一般慢性渗血不良反应1.胃肠道反应2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压,氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸临床应用同氨甲环酸不良反应较轻,3、凝血因子制剂凝血酶原复合物prothrombincomplexconcentrate药理作用促进凝血含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血浆蛋白临床应用乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）不良反应发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能,第五节抗贫血药,贫血可分为以下几类：1、缺铁性贫血2、巨幼细胞贫血3、再生障碍性贫血4、溶血性贫血,治疗贫血药常用的药物有,铁剂,叶酸,维生素Bt2,一、铁制剂,表4正常人每日铁需要量,【每曰需铁量】1.成年男子或绝经期妇女11.5mg/曰；2,经期妇女约2mg/曰；3.孕、哺乳期妇女、婴幼儿则达5mg/曰,对于生长发育快的婴儿可达67g/kg/曰。【造成缺铁的原因】1需要量增加；2铁吸收障碍；3长期病理性失血。,【体内过程】1.吸收部位及形式：（1）部位:十二指肠及空肠上段。（2）形式:Fe2离子形式吸收2.促进铁吸收的因素：酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子,促使Fe3Fe23.干扰铁吸收的因素:碱性药,多钙高磷酸盐食物,茶叶、鞣酸,可使铁盐沉淀,四环素则可和铁络合而相互影响吸收。,【临床应用】缺铁性贫血的防治:口服一周,网织红细胞上升,24周血红蛋白明显增加达正常值需13月,此后减半量继续半量用药23月。【制剂类型及选用】1硫酸亚铁片:吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血。2枸椽酸铁铵糖浆:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。3右旋糖酐铁针剂:适用重症患者或口服不能耐受或无效者。,【不良反应】1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；2.肌注可致局部刺激疼痛；3.过量可致的中毒。小儿误服1克以上可引起急性中毒（呕吐、腹泻、休克等）,2克以便可引起惊厥、死亡。特殊解毒剂:去铁胺。,叶酸类体内转化为四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代谢。当叶酸缺乏时，上述代谢合成受阻,导致DNA、RNA合成障碍,细胞分裂成熟受影响，出现巨幼红细胞性贫血。临床主要用于巨幼红细胞性贫血治疗,对叶