CHF的药物治疗(2013.).ppt

,治疗心力衰竭的药物,第三讲,秦大莲Departmentofpharmacology,任何原因引起心脏结构或功能的一种异常,导致心排血量降低，动脉系统灌注不足及静脉系统淤血的一组心脏循环症候群。,一、心衰定义,混合型,收缩性心力衰竭(SystolicHeartFailure，SHF),舒张性心力衰竭（DiastolicHeartFailure,DHF）,二、心力衰竭的类型,SystolicHeartFailure，SHF,心收缩力,CO,心脏排空不全,回心血量,动脉灌注不足,静脉回流受阻,静脉淤血,?,舒张性心力衰竭（DiastolicHeartFailure,DHF）,在心室收缩功能正常或轻度减低的情况下,心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高,从而导致肺循环和体循环淤血的一组临床综合征,心肌顺应性,静脉回流压力（左室充盈压）前负荷,心室充盈,CO,代偿,静脉淤血,LVEDP18mmHg,动脉灌注不足,1.患病率高,据统计，在欧洲47个国家近10亿人口中，心衰患者约占总人口的5%。美国心衰患者约520万，每年新增病例超过50万据我国50家医院住院患者的调查，如以出现临床症状的心衰统计，患病率为1.3%-1.8%；约有400万心衰患者。如以超声心动图监测指标计算，患病率为3%左右，无症状性心衰约占总数的一半,三、流行病学特点,患病率高死亡率高医疗费用更高,2.死亡率高,三、流行病学特点,曾住院治疗的心衰患者年均死亡率高达30%50%仅有25%的男性患者和38%的女性患者生存率达5年我国心衰患者的住院数量占同期心血管疾病的20%，但死亡数量却占40%。心衰的生存率甚至低于许多恶性肿瘤心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。,3.医疗费用更高,三、流行病学特点,发达国家心衰医疗费用占整个卫生支出的1%2%，2005年达到280亿美元。这已超过了我国全年总的医疗投入,分A、B、C、D四个阶段：A.前心衰阶段心衰高危人群但尚无心脏结构或功能异常，也无心衰症状和(或)体征。B.前临床心衰阶段患者已发展成器质性、结构性心脏病，但无心衰症状和(或)体征。C.临床心衰阶段患者已有基础结构性心脏病，以往或目前有心衰症状和(或)体征。D.难治性心衰阶段患者有进行性结构性心脏病，虽经积极内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。,四、心衰发生发展阶段划分,五、心功能不全的程度判断,(1)NYHA心功能分级级：日常活动无心衰症状；级：日常活动出现心衰症状；级：低于日常活动出现心衰症状；级：休息时出现心衰症状。(2)6分钟步行试验,在平坦的地面划出一段长达30.5米（100英尺）的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。1级：小于300米；2级：300-374.9米；3级：375-449.5米；4级：大于450米。,（3-4级接近正常或达到正常）,六分钟步行试验方法,六、CHF的病理生理,代偿机制,Frank-Starling机制心肌肥厚代偿神经体液的代偿机制细胞因子和氧自由基生成增多（20世纪90年代）,Frank-Starling代偿机制,失代偿当左心室舒张末压（LVEDP）18mmHg时，出现肺瘀血的症状和体征。若心脏指数CI2.2L/minm2(心脏泵出的血容量/体表面积)时CO减少的症状和体征。,代偿增加心脏的前负荷(左室充盈压)回心血量心室舒张末期容积增加CO,在扩张或无顺应性心脏，这种代偿机制是有限的,心肌肥厚,心肌纤维(心肌细胞不增加),心肌顺应性舒张功能,后负荷,心肌收缩力,维持正常CO,心肌改建与心室重构,LVEDP,CO,长期,代偿,肺淤血,失代偿,神经体液的代偿机制,交感神经兴奋性增强肾素-血管紧张素系统（RAS）激活其他体液因子改变Vasoconstrictive-NE、AngII、AVP、ET、ADH有害vasodilative-ANP、BNP、PGE2、NO有利,心功障碍,CO,CA,阻抗后负荷顺应性,血管收缩,血管肥厚、重构,长期,水钠潴留,血容量,静脉淤血,心肌肥大心室重构,心肌1R下调,心收缩力顺应性,肾血流量,RAS激活,RAA,回心血量,前负荷,早期代偿,利钠及利尿抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。,抑制ADH的合成、释放及作用,对抗缩血管物质(NA、Ang、K+)所致缩血管反应-舒张血管、降低血压、改善心功能的作用,心衰导致左右心房压力过高和心房容量增加ANP分泌增加，通过以下途径代偿：,其它-心钠素(ANP)代偿,TNF-及IL表达上调TNF-：负性肌力作用心肌细胞凋亡(apoptosis)心肌改建IL-1：与TNF-的作用类似IL-6：可增强TNF-的作用心肌中氧化应激(oxidativestress)多种导致心衰的病因（负荷过度、炎症、缺血-再灌注等）都可导致氧自由基（OFR）产生增加，导致心肌受损心衰加重,失代偿：细胞因子、氧自由基生成,ILMMPs,治疗CHF策略及模式,策略：多环节、多途径、多靶点干预？,治疗的模式发生明显演变,心脏模式（洋地黄时期，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，50末期60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（90年代开始）,通过不同机制抑制交感活性和RAS，阻止和逆转心脏重塑，阻断恶性循环为主的心衰,缓解症状防止或逆转心肌肥厚延长寿命降低病死率提高生活质量,治疗心衰的现代目标,减轻负荷，降低心室充盈压,抑制RAS的活性,抑制交感活性及上调心肌1R敏感性,增加CO,抑制细胞因子形成，减少或清除氧自由基,增加扩血管物质形成，减少缩血管物质产生,治疗CHF的措施及药物,措施,治疗CHF的药物,利尿剂(I类，A级)血管紧张素转换酶抑制剂(I类，A级)受体阻滞剂(I类，A级)醛固酮受体拮抗剂(类,B级)地高辛(a类，A级)血管紧张素受体拮抗剂其他药物,药物治疗新进展,首个直接肾素抑制剂-阿利吉仑新型Na/K-ATPase抑制剂-Istaroxime血管紧张素受体拮抗剂（ARB）腺苷受体拮抗剂-Rolofylline抗焦虑治疗内皮素受体拮抗剂（ETRA)致炎细胞因子(TNF-)拮抗剂增强利钠肽系统钙增敏剂,可能对所有收缩性心衰患者推荐的治疗1.ACEI和-阻滞剂2.盐皮质激素/醛固酮受体拮抗剂3.对选择的收缩性心衰患者推荐的其它治疗4.血管紧张素受体阻滞剂（ARB）5.If抑制剂-伊伐布雷定6.地高辛和其它强心苷7.肼苯哒嗪与硝酸异山梨酯（H-ISDN）联合应用8.Omega-3多不饱和脂肪酸（-3PUFAs）,ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南,2012.05,1他汀类2肾素抑制剂3口服抗凝剂,不推荐的治疗(益处未得到证实),噻唑烷二酮类（格列酮类）不应使用，因为该类药可引起心衰加重并增加心衰住院的风险大多数CCB（除了氨氯地平和非洛地平外）不应使用，因为其有负性肌力作用和能引起心衰加重非甾体类抗炎药和环氧化酶-2抑制剂应尽可能避免，因为其可引起水钠潴留、肾功能恶化和心衰加重不推荐ARB（或肾素抑制剂）加到ACEI与MRB的联合方案中，因为有肾功能不全和高钾血症的危险,不推荐的治疗(认为有害),利尿剂,推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者。,药物治疗“保留”射血分数的心衰（HF-PEF，-舒张性心衰）,目前还没有任何药物治疗令人信服地显示可降低HF-PEF患者的发病率和死亡率。利尿剂限制心率的钙通道阻滞剂（CCB）维拉帕米。但其负性肌力作用可能是危险的。-阻滞剂可用于控制HF-PEF并AF患者心室率除了CCB外，对HF-REF应当避免的药物，对HF-PEF也应当避免。,心衰的治疗,利尿剂(I类，A级)血管紧张素转换酶抑制剂(I类，A级)受体阻滞剂(I类，A级)醛固酮受体拮抗剂(类,B级)地高辛(a类，A级)血管紧张素受体拮抗剂其他药物,RAS抑制药,ACEI-卡托普利ARB-缬沙坦醛固酮受体拮抗剂-螺内酯肾素抑制药-阿利吉仑,B2R,NO合成酶,PLA2,Ca2+,IP3,PLC,激肽原,失活,缓激肽,ACE,angiotensinogen,Ang,Ang,AT1受体,AT2受体,血管收缩AVP儿茶酚胺醛固酮心室重构,（一）ACEI,PGI2,NO,I,糜酶,血管舒张AVPANP儿茶酚胺醛固酮心室重构减轻,扩张A,后负荷减轻CO,扩张冠状A心肌供血扩张肾血管肾血流量,扩张V,醛固酮,水钠潴留,心肌肥厚恶性心律失常,LVEDP,前负荷,预防和逆转心肌重构,清除氧自由基保护血管内皮抗AS,含-SH,改善血流动力学,RAS抑制药-ACEI治疗CHF的依据,CA降低交感N张力,ANPAVPADHET,扩张A、V减少ALD生成抑制心肌重构降低交感活性清除氧自由基，保护血管内皮，抗AS,ACEI治疗CHF的依据,Ang缓激肽,降低心脏前后负荷改善血流动力学,ACEI,ANPAVPADHET,Question根据ACEI治疗CHF的依据，分析ACEI可用于哪些原因导致的心衰？Why?,ACEI的临床应用,临床应用治疗CHF的基础药，各种原因所致各类CHF均可应用，包括无症状左室功能不全和严重的CHF,临床上轻、中度心衰首选利尿药，若疗效不佳时，加用ACEI制剂。但应遵照小剂量开始，逐渐加量的原则严重心衰：ACEI+强效利尿药如呋塞米+地高辛代表药：卡托普利、依那普利、培朵普利,RAS抑制药-血管紧张素受体拮抗剂(ARB),angiotensinogen,AngI,AngII,Renin,ACE,Chymase,激肽原,缓激肽,失活,AT1,AT2,血管收缩醛固酮儿茶酚胺心血管壁病理性重构,B2R,+,NOsynthetase,PLC,IP3,Ca2+,PLA2,NO,PGI2,+,+,+,+,Intrarenalpressure,antagonist,血管舒张,逆转心血管的病理性重构,以前观点：作为ACEI不能耐受的CHF患者。,ARB不影响BK的降解，而BK降解减少是ACEI治疗CHF的重要原因之一Ang形成增加可能不存在于人类心肌组织AT1受体在CHF时下调，会减弱ARB对CHF的作用,世界著名的Val-HeFT试验（thevalsartanheartfailuretrial）结果已揭晓并公布于世ARB可使心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降13.3%。再住院率下降了27%。,ARB在心衰治疗中的作用,RAS抑制药-醛固酮受体拮抗药,醛固酮对心脏的作用,诱发心肌纤维化引发心脏泵功能损害介导内皮功能失调和RAS功能加强,诱导恶性心律失常,致压力感受器功能障碍迷走N活性降低心率CHF患者的病死率和猝死发生率,长期应用ACEI所致“醛固酮逃逸”现象(醛固酮水平不能保持稳定持续的降低)又致上述病变加重。,ALD导致的低钾、低镁心肌细胞电活动不稳定室性心律失常和猝死。抑制组织对CA的摄取循环中CA增强NA缩血管作用及致心律失常作用诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成,斑驳的心肌纤维化可使心肌室性心律失常的阈值降低,易发生室性心律失常,防止心肌纤维化,防止或减轻心肌肥厚,代表药：螺内酯依普利酮,醛固酮受体拮抗药治疗CHF的原因,阻止醛固酮与其受体结合,对抗ALD引起的血管内皮失调和RAS活性增强减轻ACEI所致“醛固酮逃逸”现象,防止心律失常和猝死的发生,Question根据ALD受体拮抗剂治疗CHF的原因，分析此类药物最好与哪类药物联合应用？为什么？,醛固酮受体拮抗剂应用要点,适用于NYHA-级患者；AMI后心衰且LVEF3ng/ml),（二）其它正性肌力药物-氨力农、米力农,心肌细胞cAMP外钙内流正性肌力作用血管平滑肌细胞cAMP促进肌浆网对Ca的摄取细胞内游离Ca外周血管扩张临床应用与评价不适合常规治疗CHF（增加死亡率，且易形成耐受性）。仅供静脉注射短期治疗急性心衰,ATPcAMP5AMP,PDE,氨力农米力农,cAMP通过直接促进释放Ca2+和促进外Ca2+内流,增加胞浆Ca2+浓度,提高心肌收缩力,传统正性肌力药通过增加肌浆Ca2+浓度加强心收缩力。但随着cell内Ca2+的增加，可能致细胞内钙超载而诱发心律失常,甚至致心衰患者猝死。,传统正性肌力药在治疗CHF中存在的问题,20世纪80年代初,在研究治疗充血性心力衰竭的新型强心药时,发现一类作用机制完全不同于传统强心药的药物-钙增敏剂,-钙增敏剂(calciumsensitizer),概念,通过增加心肌细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性增加心肌细胞的收缩力的强心药,增加心肌肌钙蛋白C(TnC)对Ca2+的敏感性直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用稳定Ca2+TnC构象部分抑制PDE,强心CO避免心肌细胞内钙超载心律失常、细胞损伤和心率降低心肌耗氧量舒张血管,降低负荷,钙增敏剂强心机制及治疗CHF的依据,强心机制,治疗CHF的依据,在某些病理情况下（如酸中毒、心肌顿挫）治疗效果更佳。钙增敏剂是现在比较有前景的治疗心力衰竭的理想药物,钙增敏剂的应用前景,通过其钙增敏作用使较低细胞内Ca2+水平下加强心肌收缩力,不会引起钙超载而产生的心律失常、细胞损伤和心率增加;由于没有转运胞内Ca2+所需要消耗的能量,因此可减少心肌耗氧量;,存在问题,所有钙增敏剂均有程度不同的抑制PDE的作用，因此，并不降低CHF患者的死亡率目前尚缺乏大规模的临床试验对照数据，尚未被治疗指南认可,(一)硝基血管扩张药,五、血管扩张药,1.硝酸脂类-硝酸异山梨酯、硝酸甘油,指能释放NO，使cGMP合成增加而扩张血管的药物,扩张小A,扩张小V,心后负荷,CO,心前负荷,心内膜下供血,左室充盈压,扩血管药,心肌耗氧,硝酸脂类-临床及评价,硝酸异山梨酯常治疗严重心衰药物易形成耐受性，不宜单独用于CHF的治疗硝酸异山梨酯+肼屈嗪可提高疗效用于急性心肌梗塞、心脏手术后的急性心衰、顽固性慢性心衰,(二)肼屈嗪主要扩张小A，减轻心脏后负荷，还可增加肾血流量主要用于肾功能不全和ACEI不能耐受的患者,钙通道阻滞剂,所有的指南