肿瘤退缩分级标准的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展

肿瘤后退分类标准比较及其在直肠癌诊治中的应用中国结直肠癌疾病电子杂志2016年12月第5卷6号chinj colorec电子版(dis)，December 2016，vol.5，No.6 458回顾肿瘤后退分级标准比较及其在直肠癌诊断和治疗中的应用进展谭震海延丁现为浙江大学医学院附属第二医院院长助理，肿瘤外科副所长，大肠手术病房长，浙江大学肿瘤研究所副所长。中国抗癌协会理事，中国抗癌协会大肠癌专门委员会副主任，中国医生协会大肠癌专门委员会副主任，中国医生协会大主任直肠外科委员会常任委员会兼副副秘书长，浙江省抗癌协会肿瘤展专门委员会所长。随着大肠癌的综合诊断和治疗以及对大肠癌的腹腔镜微创治疗领域的长期进展，国内首次提出并实施腹腔镜辅助大肠癌快速康复治疗模式，规范MDT模式，支持全国大肠癌诊治规范开发，使我院成为“全国大肠癌综合治疗高新技术示范振兴项目”的第一个示范医院之一。主要从事肿瘤转移和肿瘤耐药机制研究，发表了5个国家自然科学基金会课题，1个保健福利部课题，10个以上性部长级课题，3个临床研究，SCI及国内核心期刊论文50多篇。doi:10.3877/CMA . j . ISSN . 2095-3224 . 2016 . 06 . 001基金项目：2014中国国家卫生事业公共福利基金项目(no . 201402015)；国家自然科学基金项目(No.81272455，81472664)；浙江省主要研发项目(No.2016CG1360721)作者单位：310009浙江杭州大学医学院附属第二医院肿瘤外科医生作者：丁克冯，电子邮件：丁克彭 摘要因直肠癌新辅助治疗的标准化多项研究结果表明，TRG在一定程度上与直肠癌患者的新的辅助治疗反应、生存预后等相关，在患者生存预测、随访、临床诊断及治疗策略等方面有应用前景，还探讨了将此纳入临床试验替代的终点的方案。但是，目前TRG标准各不相同，尚未统一和标准化，本文旨在总结目前常见的TRG标准，进一步讨论直肠癌诊断和治疗的临床应用。【关键词】直肠肿瘤；预后肿瘤后退等级；临床试验criteria of Tumor registration grade and its application in diagnsis and treatment of rectal cancer tan yinuo，Chen Haiyan，Dingkefen.departmentseveral studenies have validated that trg correlated well with neo ajuvant treatment response and prognoresis of p Ati ents，thus trg has broadhowever，Different systems of trg could n t be unified and standardized .this review was to make a comparison of sever al popular systems of trg and explore the Clinical application of trg in rectal cancer treatment。key wordsrectal neoplasms；PrognosisTumor regression gradeClinical trial中国结直肠癌电子专刊2016年12月第5卷6号chinj colorec电子版(dis)，December 2016，vol.5，No.6 459，新的辅助治疗广泛应用于各种肿瘤，特别是直肠癌的诊断和治疗，肿瘤对新的辅助治疗的病理反应也随之增加新辅助治疗后的病理反应往往与肿瘤的恶性程度、患者的生存预后等密切相关，也可能影响患者的后续治疗策略。TRG (tumor regression grade)用于对新的辅助治疗后肿瘤的病理反应进行分类，通常按肿瘤纤维化和剩余肿瘤的比例进行分级。目前，TRG还没有达到国际统一的标准，但TRG已经合理量化了病理反应，与患者生存的预后等有一定关系。本文旨在探讨当今常见的几种TRG标准，并探讨TRG在直肠癌临床诊断和治疗决策中的应用进展。一、TRG介绍和一般评价标准比较肿瘤后退等级也称为病理反应等级，作为新辅助化疗后切除肿瘤的病理形态评价后的分类标准，用于评估患者化疗或靶向药物的疗效，预测患者的预后。肿瘤在新辅助治疗后退缩反应中可以看到坏死、纤维组织增殖、炎症细胞浸润、细胞泡沫性变性、少量细胞不典型增生等多种形态特征，但并非所有肿瘤后退都具有多种形态特征。因此，目前TRG判定标准很大程度上依赖于肿瘤组织的纤维化率和剩余肿瘤率。当前的典型TRG标准包括Dworak、Mandard、Rodel和Becker等公司提出的1-5(表1)。Mandard standard 3在1994年以93名食管鳞癌患者为对象，推出了与顺铂联合放疗的新辅助治疗后评价。本标准首先将肿瘤一般标本的形态表达分为三类。(1)可见残留肿瘤、溃疡类型、蘑菇类型和浸润型。(2)明显肿瘤退出；(3)疤痕症状。组织形态学中，按表1所示分类为TRG15等级。TRG等级与患者的生存预后有明显的关系，此后很多文献也有类似的结果。贝克标准是2003年对进展期胃癌进行顺铂基础的新辅助化疗后病理评价提出的标准1。该研究以36名患者为对象，建议评估肿瘤治疗前浸润部位，通过残留肿瘤对原肿瘤部位所占比例进行分级。10%和50%作为节点分为TRG 1、2和3个等级。而且，TRG1a表示完全没有肿瘤残留，TRG1b表示肿瘤残留不到10%。36人中有4例TRG1、9例TRG2、23例TRG3是与患者生存无关的等级。而且，2011年，该研究组将样本规模扩大到480例，再次证明了该TRG标准可用于评估患者的预后。Dworak标准在1997年对17名接受氟尿嘧啶合并放射治疗的新辅助治疗患者的研究中，将2分为TRG 04 5个等级。与上述标准不同，TRG0表示肿瘤不会萎缩，TRG4表示肿瘤细胞残留。当初提出了只针对17名患者的小样本研究，但目前该标准广泛用于临床上直肠癌的病理反应评价。Rodel标准类似于Dworak标准，直肠癌的疗效反应为TRG 04 5级4: trg 0，没有明显的后退；TRG1，向后 50%；TRG4，完全撤退。直肠癌新辅助化疗后TRG的其他分类标准是斯隆凯特琳癌症纪念医院(MSKCC)提出的标准6，美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee On Cancer，AJCC)提出的标准7第二，TRG在直肠癌诊断和治疗中的应用(a) TRG的预后作用目前有很多关于TRG与直肠癌患者预后的相关性的文献，但结论并不完全统一。虽然TRG不是预后因素9，但大部分研究表明，TRG等级对患者的生存预后有独立的预测效果。往往TRG疗效好的患者预后好，局部复发，远场转移少，总生存时间也长。在14项研究中，有统计3105例患者数据的元分析，其中接受病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)的484名患者，获得pCR的患者5年无病生存率(83.3% vs 65.6%)优秀还有其他大规模分析报告表明，多因素回归后pCR仍是独立预后因素11。(b) TRG分级在直肠癌新的辅助化疗后，对TRG分级优秀的患者、pCR或临床评价完全缓解(cCR)患者，是否还在使用传统直肠癌根治术，很多临床医生都认为并值得深入研究。有临床试验，对新保治疗疗效好的患者，尝试局部切除12等比较保守的手术，甚至不做手术，采取等待的措施13-14。例如，2013年Habr-Gama等13报道，对进行性直肠癌患者进行了日常新辅助化疗和化疗后，通过了直肠内镜检查中国结直肠癌电子杂志2016年12月第5卷6号chinj colorec dis，December 2016，vol.5，No.6 460以下没有肿块，影像评价也同样用声音接受cCR的患者，研究人员推荐了观察等待策略，每2到6个月定期检查并检查图像。YpT0周后，如果有嫌疑残留病变，进行局部切除术，切除后病理情况，继续观察大气，定期追踪。所有观察大气战略的患者追踪观察了一年，对疾病进行或复发的证据被定义为持续cCR。所有其余患者，即未接受cCR的患者，将补充根治手术。最终，69名患者完成了新辅助放疗和化疗，定期随访12个月以上。中央随访时间总计为53个月。其中51%的患者可获得持续cCR，这部分3年存活率为94%。这种生存数据可以比作激进手术，与此同时，这些患者的生活质量大大提高，与手术相关的风险和创伤减少了很多。因此，全身状态不好或老弱病残者中，TRG可以包括在临床决策考虑因素中。TRG的另一个方面在于术后辅助治疗的策略选择。在欧洲的一项临床研究(EORTC22921)中，15子组分析表明，对术前新辅助化疗疗效好的患者，可以从术后辅助化疗中获益更多。可惜的是，这项研究没有使用TRG明确评价新辅助疗法的疗效。(c) TRG和临床研究的替代终点随着医疗领域的快速发展，各种临床试验正在稳步进行，对于直肠癌相关研究，大部分是无病生存期(disease free survival，DFS)、总生存期(overall survival，OS)等主要研究的终点美国国立卫生院已经提出了2001年的相关建议和要求18，明确合格的替代终点，必须满足(1)替代终点和实际终点的结果相符合的两个要求。(2)治疗方法对替代终点和实际终点的影响也必须符合19。研究治疗结束后，可以测量的替代终点是直肠癌临床试验中考虑的多项指标，期待激进消融率、语音转股毛利、原发性水肿的撤退率、pCR等17。级随机对照结果多次表明pCR与局部控制率有一定关系，但EORTC22921研究和FFCD9203研究也表明，5-Fu复合放疗后pCR率从3%增加到11.7%和13.7%，随访后局部复发率减少，但PCR率增加时DFS和其他研究也没有明确证明pCR在直肠癌的临床研究中可以作为有效的替代终点22-24。目前大部分患者的病理反应基于肿瘤对放射治疗和化疗的敏感度，因此pCR目前在临床试验中仍缺乏可靠的研究终点的有力资料。在大多数临床决策和临床研究中，病理学分级考虑仍然是基于pCR的选择，即连续分级变量-TRG分类而不是“整体或无”的选择，原因是，一方面pCR是保障患者生存安全的基础和伦理，另一方面TRG目前还没有