2010年中华内分泌学会青岛会议精要

基于肠促胰岛激素的治疗:如何影响糖尿病管理？,HelenaW.RodbardMDFACPMACEPastPresident,AmericanAssociationforClinicalEndocrinologistsPastPresident,AmericanCollegeofEndocrinologyCo-Chair,AACEDiabetesAlgorithmCommittee-2009,全球246380+55%,全球糖尿病患者分布及增长趋势,2007：2025：增长：,非洲地中海东部及中东地区欧洲北美中南美东南亚西太平洋地区,20-79岁,2007与2025年(百万),SOURCE:DIABETESATLASTHIRDEDTIONINTERNATIONALDIABETESFFDERATION,2006,2型糖尿病的发生发展*,相对活性,葡萄糖,10,5,0,5,10,15,20,25,30,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素水平,NGT胰岛素IGT/IFG2型糖尿病抵抗,胰岛素抵抗肝脏和外周,细胞功能,距离糖尿病诊断的时间(年),NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.FerranniniE.65thADAinWashington,DC,2006.;Ramlo-Halstedetal.PrimCare.1999;26:771789.,HbA1C、FPG和PPG的治疗目标,糖尿病管理目标,FPG与PPG都会导致HbA1C水平升高,餐后高血糖,空腹高血糖,HbA1C,糖尿病并发症,DelPratoS.IntJObesRelatMetabDisord.2002;26:S9S17.RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676686.1990;13:676686.DiabetesCare,Vol.13,1990:676686.,高血糖,正常血糖,血糖mg/dL,24小时血糖,HbA1C,MonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881885.,HbA1C（%）,按照HbA1C水平划分的FPG与PPG对高血糖的影响,影响度,%,2型糖尿病的药物治疗,口服降糖药的主要作用靶点,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,肠促胰岛激素GLP-1GIP,肝糖输出过多,格列奈类,胰岛素抵抗,胰岛素缺乏,DPP-4抑制剂,二甲双胍,TZD,SU,AGIs,小肠葡萄糖吸收,每种药物不同的糖尿病病理生理靶点,TZD:噻唑烷二酮类.AGI:糖苷酶抑制剂.SU:磺酰脲类.DPP-4:二肽基肽酶-4,AACE/ACE糖尿病治疗流程,根据初始HbA1C水平分层处理经常检测HbA1C如果未达标则进行强化治疗使用几种不同作用机制的药物联合治疗使低血糖和体重增加的风险最小化,单药治疗,2-3个月,2-3Mos.,2-3Mos.,两种药物联合治疗,两种药物联合治疗,2-3个月,2-3Mos.,三种药物联合治疗,无症状,未用药,正在治疗,有症状,三种药物联合治疗,Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540,2-3个月,2-3个月,2-3个月,AGI糖苷酶抑制剂DPP4DPP-4抑制剂GLP-1肠促胰素类似物Met二甲双胍SU磺脲类药物TZD噻唑烷类,HbA1C6.57.5%,HbA1C7.59.0%,HbA1C9.0%,AACE糖尿病血糖控制治疗流程,改变生活方式,HbA1C目标6.5%,单药治疗,2-3个月,两种药物联合治疗,三种药物联合治疗,Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540,2-3个月,2-3个月,HbA1C6.57.5%,AACE糖尿病血糖控制治疗流程,改变生活方式,HbA1C目标6.5%,两种药物联合治疗,2-3个月,三种药物联合治疗,Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540,2-3个月,HbA1C7.59.0%,AACE糖尿病血糖控制治疗流程,改变生活方式,HbA1C目标6.5%,无症状,未用药,正在治疗,有症状,Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540,AGI糖苷酶抑制剂DPP4DPP-4抑制剂GLP-1肠促胰素类似物Met二甲双胍SU磺脲类药物TZD噻唑烷类,HbA1C9.0%,AACE糖尿病血糖控制治疗流程,改变生活方式,HbA1C目标6.5%,双药或三药联合治疗,ALGORITHMFORGLYCEMICCONTROLINTYPE2DIABETES,Modifiedandadaptedfrom:RodbardHW,JellingerPS,etal.StatementbyanAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists/AmericanCollegeofEndocrinologyConsensusPanelonType2DiabetesMellitus:AnAlgorithmforGlycemicControl.EndocrinePractice2009Sept/Oct;15(6):540559.,早期积极干预增加患者达标的机会,OAD=口服降糖药物.AdaptedfromDelPratoSetal.IntJClinPract.2005;59(11):13451355.Copyright2005.AdaptedwithpermissionofBlackwellPublishingLtd.,已有的治疗措施,HbA1C目标,患者平均HbA1C,糖尿病病程,OAD单药,饮食和运动锻炼,OAD联合,OAD加量,OAD+每日多次胰岛素注射,OAD+基础胰岛素,传统治疗策略,早期积极干预,6,7,8,9,10,正常生理与糖尿病的病理生理,血糖,胰岛素与胰高糖素正常的血糖稳态空腹,葡萄糖输出,葡萄糖摄取,胰高血糖素(细胞),胰岛素(细胞),胰腺,空腹,PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247254.KahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.2005:145168.,血糖,胰岛素与胰高糖素调节正常的血糖稳态餐后,葡萄糖输出,葡萄糖摄取,胰高血糖素(细胞),胰岛素(细胞),胰腺,餐后,PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247254.KahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.2005:145168.,肝脏葡萄糖输出,胰岛素抵抗葡萄糖摄取,胰高血糖素(细胞),胰岛素(细胞),胰腺,高血糖,胰岛细胞功能障碍,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,KahnCR,SaltielAR.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.2005:145168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247254.,时间，分,胰岛素,mU/L,180,60,120,0,肠促胰岛激素在正常人和2型糖尿病患者中的效应,正常人(n=8),2型糖尿病(n=14),时间,分,胰岛素,mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉(IV)胰岛素输注,肠促胰岛激效应,肠促胰岛激素效应在2型糖尿病人中消失,NauckMetal.Diabetologia.1986;29:4652.,血糖,胰高血糖素,当血糖水平达到正常值时，胰高血糖素水平反弹。,当血糖水平达到正常值时，胰岛素水平降低。,*P0.052型糖尿病患者(N=10),mmol/L,15,10,5,*,*,*,*,*,*,*,pmol/L,200,100,*,*,*,*,*,*,*,*,输注,分钟,pmol/L,20,10,0,60,120,180,240,*,*,*,*,胰岛素,0,0,0,NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741744.,30,*,在2型糖尿病患者中给予GLP-1对胰岛素和胰高糖素水平的血糖依赖性作用,20,10,0,40,20,0,250,150,0,50,mg/dL,mU/L,Pmol/L,基于肠促胰岛激素的治疗DPP-4抑制剂,25,胃肠道,肠促胰岛激素与血糖稳态,肠促胰岛激素,活性GLP-1和GIP,胰腺,细胞,细胞,1.KiefferTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20:876913.2.AhrnB.CurrDiabRep.2003;2:365372.3.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:29292940.4.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18:430441.,26,胃肠道,肠促胰岛激素与血糖稳态,胰腺,细胞,细胞,27,胃肠道,血糖,葡萄糖浓度依赖来自细胞的胰高血糖素(GLP-1),胰腺,葡萄糖浓度依赖的来自细胞的胰岛素(GLP-1和GIP),肝糖生成,外周组织葡萄糖摄取,DPP-4酶,肠促胰岛激素与血糖稳态,初始西格列汀加二甲双胍联合治疗vs二甲双胍单药治疗：HbA1C18周以上结果,FAS人群,HbA1CLS均值（SE）自基线的改变，%,LS平均差异-0.6，P0.001,西格列汀50mgbid+二甲双胍1000mgbid（n=559）基线平均HbA1C=9.9%,周,二甲双胍1000mgbid（n=564）基线平均HbA1C=9.8%,西格列汀联合二甲双胍治疗：FPG和PPG第18周结果,FAS人群,基线平均餐后2小时PPG，mg/dL=,餐后2小时PPG,FPG,基线平均FPG，mg/dL=,FPG自基线的LSM改变，mg/dL,餐后2小时PPG自基线的LSM改变，mg/dL,西格列汀a+二甲双胍b,安慰剂+二甲双胍b,LSM=最小平方均值；PPG=餐后血糖a西格列汀=100mg/日；b二甲双胍1500mg/日,西格列汀联合二甲双胍治疗：HbA1C30周以上结果,FAS人群（LOCF）,第18周主要终点,HbA1C平均改变（SE）,%,第18周和30周组间LSM差异为-1.0%，P0.001,周,西格列汀a+二甲双胍b（n=95；HbA1C基线均值=9.3%）安慰剂+二甲双胍b（n=92；HbA1C基线均值=9.1%）,FAS=全分析集；LOCF=末次观察推进法；LSM=最小平方均值；SE=标准误A西格列汀=100mg/日；b二甲双胍1500mg/日,0.2,0.7,1.2,1.7,2.2,0,6,12,18,24,30,38,46,54,62,70,78,91,104,延长试验期,24-week试验期,继续试验期,周,西格列汀100mgqd(n=50),二甲双胍500mgbid(n=64),西格列汀50mgbid+二甲双胍1,000mgbid(n=105),二甲双胍1,000mgbid(n=87),西格列汀50mgbid+二甲双胍500mgbid(n=96),1.1,1.1,1.3,1.4,1.7,基线HbA1C=8.5%8.7%,b,b,HbA1C自基线的LSM改变，%,FAS=全分析集;bid=每日2次;LSM=最小平方均值;qd=每日a数据被四舍五入，精确值为1.15，西格列汀100mg/日和二甲双胍500mg每日2次,DataavailableonrequestfromMerckbid=每日2次;LSM=最小平方均值;qd=每日a数据被四舍五入，精确值为西格列汀100mg/日1.15，二甲双胍500mg每日2次1.06DataavailableonrequestfromMerckbid=每日2次;FPG=空腹血糖；LSM=最小平方均值;PPG=餐后血糖,APT人群(延长试验),34,2型糖尿病患者中西格列汀单药治疗或联合二甲双胍作为初始治疗24周HbA1c自基线的改变,bid=twiceaday;LSM=least-squaresmean;qd=onceaday.GoldsteinB