第八章主要组织相容性抗原.ppt

第三军医大学科研楼八楼801办公室电话：52238-801,医学免疫学(MedicalImmunology)龚非力主编第一版科学出版社,免疫的现代概念：免疫是生物机体对“自己”和“异己(非己)”抗原的识别和应答，正常情况下是维持机体内环境稳定的一种生理性功能。,自身抗原：耐受(负免疫应答)非己抗原：排斥(正免疫应答)抗原免疫细胞、免疫分子,免疫应答,免疫分子(四),主要组织相容性抗原-MajorHistocompatibilityAntigen,MHA,TableofContents,S1:DiscoveryofMHCS2:GenesofMHCS3:TheStructureandFunctionofMHCmoleculesS4:HLA与人类疾病,Section1,DiscoveryofMHC,移植是将细胞、组织或器官从某一个体(或)部位植入另一个体(或)部位的过程。移植物供者、受者(宿主),器官移植时为什么会发生排斥反应？,自体移植同基因异体移植异基因异体移植异种移植为什么？,概念,组织相容性(histocompatibility)组织相容性抗原系统(histocompatibilityantigensystem,HAS)或称移植抗原主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen,MHAS)次要组织相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mHAS)主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC),组织相容性(Histocompatibility),指不同个体间组织移植时供者与受者双方相容的程度。决定了组织移植成功与否。,组织相容性抗原(HistocompatibilityAntigen),决定着组织相容性的抗原，代表了个体组织的特异性。,组织相容性抗原系统(HistocompatibilityAntigenSystem),编码基因实际上是由多基因座组成。决定着组织相容性的抗原，代表了个体组织的特异性。移植抗原并非只是一种蛋白质,一种抗原成分,而是由多种抗原成分组成的一个复杂系统,称为组织相容性系统.,主要/次要组织相容性抗原系统(Major/MinorhistocompatibilityAntigensystem,MHAS/mHAS),其中,能引起迅速而强烈的排斥反应的抗原系统,称为MHAS.对排斥反应起决定性作用.同种异型抗原同种异型排斥反应能引起较弱的排斥反应的抗原系统,称为mHAS.,主要组织相容性复合体-MajorHistocompatibilityComplex,MHC,是指存在于某一染色体上的一群紧密连锁的基因群,它们所编码的产物(主要组织相容性抗原系统)代表了个体组织的特异性，决定着个体间的组织相容性，其主要功能是参与抗原提呈和T细胞激活,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。,返回目录,特异性免疫应答抗原提呈细胞（APC）抗原T细胞活化、增殖、分化Th、Tc：细胞免疫B细胞活化、增殖、分化浆细胞抗体：体液免疫过程：识别活化、增殖与分化效应与稳态复原,返回目录,Histocompatibilityantigen,Structure,Function,Gene,Protein,抗原,抗原,抗原,组织相容性系统,MHS,mHS,MHC,Section2,主要组织相容性复合体-MajorHistocompatibilityComplex,MHC定位组成遗传特征,主要组织相容性复合体(MHC),是指存在于某一染色体上的一群紧密连锁的基因群,它们所编码的产物(主要组织相容性抗原系统)代表了个体组织的特异性，决定着个体间的组织相容性，其主要功能是参与抗原提呈和T细胞激活,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。基因群:MHC的多基因性,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex,MHC,编码MHS的基因是一组紧密连锁的基因群，称为MHC。,人类HLA复合体的定位和结构,人类HLA复合体中基因和蛋白质的对应关系,Ageneislocatedinalocus.,一、HLA复合体的基因组成及定位,(一)HLA-类基因经典：HLA-A、B、C，编码HLA类抗原非经典：HLA-E、G、F(二)HLA-类基因：经典：HLA-DP、DQ、DR,编码HLA类抗原非经典：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因(三)HLA-类基因C4b、C4a、C2、Bf、TNF、HSP70,小鼠H-2复合体的定位和结构,小鼠H-2复合体中基因和蛋白质的对应关系,Ageneislocatedinalocus.,二、MHC的遗传特征（一）复习,同源染色体基因(gene)座位(locus)等位基因(allele)复等位基因(multipleallele)连锁(linkage)单体型(单倍型、单元型):haplotype基因型(genotype)表现型(phenotype),(二)MHC的遗传特征,多态性(polymorphism)现象单元型(haplotype)遗传方式连锁不平衡,多态性(polymorphism)现象,多态性（polymorphism）处于随机婚配的群体中,同一基因座位可存在两种以上的等位基因。,多态性(polymorphism)现象,MHC的多态性（polymorphism）原因：复等位基因（multiplealleles）共显性（codominance）MHC的多基因性（polygenic）MHCiscomposedofmanygenes.,个体,群体,目前已知HLA的抗原特异性和等位基因数如左表所示：,合计1641546,ListingofHLAclassIalleles（AB）,ListingofHLAclassIIalleles,MHC高度多态性的生物学意义？,赋予种群适应多变的环境条件及各种病原体的侵袭，有利于种群的生存和延续。实现对机体免疫应答的遗传控制。使MHC成为个体的终身遗传标志。增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。,Why?,MHC是参与抗原呈递的重要分子。但MHC对抗原的加工和递呈过程也不是一个随机的过程，而是对抗原性多肽具有选择性。即某一特定型别的MHC分子只能呈递某一类多肽分子。反过来讲，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈递，即取决于MHC分子的多肽结合部位的构型。由于MHC分子具有多态性，同种异体间MHC分子不同，因而对同一抗原多肽，有些个体可以发生免疫应答，有些则不能。,参与对免疫应答的遗传控制,单元型(haplotype)遗传方式,单元型(haplotype)连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个haplotypeHLA的遗传方式是以一个haplotype作为单位由亲代传给子代的.法医亲子鉴定,Question,请根据下列HLA表型结果,写出父、母、子各自的HLA的单元型和基因型;父亲:A1,11;B13;W46;CW1,2;母亲:A3,9;B5,7;CW3,4;子:A1,3;B7;W46;CW1,3;,连锁不平衡,基因频率:在群体调查中,群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例.在随机婚配的群体中,在无新的突变和自然选择情况下,基因频率可以代代维持不变.北欧白人HLA-A1=0.17；B8=0.11,在单元型中,若各基因是随机组合的,那么某个单元型出现的频率应等于各个组成基因的基因频率的乘积(理论计算)。理论频率：A1-B8=0.170.11=0.019实测频率：A1-B8=0.088,实测结果与理论计算有差异,说明：连锁的基因不是随机组合在一起的,而是某些基因总是较经常在一起出现,而另一些又较少地在一起出现.非随机组合,意义不明.,Section3,MHC分子的分布、结构与功能(MHC-类分子、MHC-类分子)组织分布分子结构功能,structureofMHCclassImolecules,MHCI类分子结构示意图,structureofMHCclassIImolecules,Nob-2microglobulin,MHCII类分子结构示意图,小结：分布与结构,返回目录,FunctionofMHC,抗原递呈参与T细胞MHC限制识别参与对免疫应答的遗传控制参与T细胞在胸腺的发育诱导同种异型移植排斥反应,抗原递呈(AntigenPresentation)MHC-类分子：外源性抗原MHC-类分子：内源性抗原,（CD4T细胞）,（CD8T细胞）,MHC与抗原肽结合的特点,MHC分子对抗原肽的识别并非呈现一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。各种MHC分子所结合的抗原肽在氨基酸序列上的特点称为抗原肽的基序（motif）。与同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定残基往往相同或相似。,锚着残基(anchorresidue)锚着位(pocket),不同HLA等位基因产物以特定的共同基序选择性地结合抗原肽,等位基因产物共同基序123456789A0201XLXXXXXXLB0702IIB2701VVMMAATT,MHC分子对抗原肽的识别并非呈现一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段：一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆。不同MHC分子可结合相同的抗原肽。,二、MHC限制(MHCRestriction),TCR在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型分子，此即限制性。CD4T细胞的TCR识别抗原肽以及MHC-类分子11区；同时，CD4T细胞表面的CD4分子识别MHC-类分子2区。CD8T细胞的TCR识别抗原肽以及MHC-类分子11区；同时，CD8T细胞表面的CD8分子识别MHC-类分子3区。,MHC-类分子：外源性抗原MHC-类分子：内源性抗原,（CD4T细胞）,（CD8T细胞）,三、参与对免疫应答的遗传控制,MHC是参与抗原呈递的重要分子。但MHC对抗原的加工和递呈过程也不是一个随机的过程，而是对抗原性多肽具有选择性。即某一特定型别的MHC分子只能呈递某一类多肽分子。反过来讲，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈递，即取决于MHC分子的多肽结合部位的构型。由于MHC分子具有多态性，同种异体间MHC分子不同，因而对同一抗原多肽，有些个体可以发生免疫应答，有些则不能。,四、参与T细胞在胸腺的发育,五、诱导同种异型移植排斥反应,MHC是一种同种异型抗原,section4HLA与医学实践,HLA与同种异型器官移植HLA与疾病关联HLA分子表达异常与疾病的发生HLA分型在法医学中的应用,60年代末发现，91%以上的北美白人强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。结论：带有HLA-B27抗原的个体易于发生强直性脊柱炎。Really?,正常人中HLA-B27抗原的阳性率为8%。结论：带有HLA-B27抗原的个体易于发生强直性脊柱炎。HLA-B27抗原与强直性脊柱炎呈阳性关联,HLA与疾病关联,相对风险(relativerisk,RR)=,P+：具有某种抗原的病人数P：不具有某种抗原的病人数C+：具有此抗原的对照组人数C：不具有此抗原的对照组人数,表示带有某种抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上比值RR=1，两者无关联RR4，此病与该抗原有阳性关联RR值越大，表示带此抗原的人患某病的危险性越大RR1，带此抗原者对某病有抵抗性(阴性关联),HLA分子表达异常与疾病的发生,HLA-类分子表达降低与恶性肿瘤HLA-类分子异常表达与自身免疫病,HLA分型在法医学中的应用,个体遗传标志：多态性亲子鉴定：单倍型遗传,MHC-类分子：外源性抗原MHC-类分子：内源性抗原,（CD4T细胞）,（CD8T细胞）,再见谢谢!,人类HLA复合体中基因和蛋白质的对应关系,Ageneislocatedinalocus.,inbredstrain,x,x,H2基因来自A,其他基因来自B10,同类系(Congenicstrain)小鼠:指遗传背景一致,只是MHC(H-2)不相同的近交系(纯系)小鼠.B10.A同类系:遗传背景为B10,H-2的基因结构为A.,重组体小鼠(recombinantmice),DiscoveryofMHCinmouse,inbredstrain(近交系小鼠)(1920)ExperimentsbyGorer(1936)ExperimentsbySnell(1948)Congenicstrain(同类系小鼠),inbredstrain,ExperimentsbyGorer,在鉴定inbredstrain小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，I，II，III，IV。Q：在一个近交系小鼠的不同个体之间，血型抗原是否相同？其中抗原II只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。,ExperimentsbySnell,Method:Studythepossibilityoftransferringtumorcellsfromonestraintoanother.Results:抗原阳性小鼠的肿瘤只在抗原阳性的小鼠体内生长,而在抗原阴性小鼠则被排斥.,Conclusion:,抗原阳性小鼠的肿瘤细胞上必然存在一种或数种抗原成分，能够激活抗原阴性小鼠的免疫系统，并清除该肿瘤细胞。,ThatsALL?,Questions:,这些肿瘤抗原是什么？来源于肿瘤细胞，为肿瘤细胞所特有？还是来源于抗原阳性小鼠，正常细胞上也有？如果这些肿瘤抗原是肿瘤细胞所特有，为何没有激活抗原阳性小鼠的免疫系统，来清除该肿瘤细胞？,MoreExperiments:,Method:Studythepossibilityoftransferringnormalcellsfromonestraintoanother.Results:抗原阳性小鼠的皮肤只在抗原阳性的小鼠体内生长,而在抗原阴性小鼠则被排斥.,Conclusion:,在抗原II阳性小鼠的正常组织中存在一种抗原成分，是抗原II阴性小鼠体内没有的。它决定了不同近交系小鼠间的移植能否成功。即组织相容性抗原。在小鼠，这种组织相容性抗原就是血型抗原II。,Really?,解决办法：,获得这样一种小鼠,其H-2基因来源于一个近交系,其他基因来源于另一个近交系.然后以这种小鼠作为器官移植中的受体,分别接受两个近交系来源的皮片.观察其移植排斥反应.,x,x,H2基因来自A,其他基因来自B10,同类系(Congenicstrain)小鼠:指遗传背景一致,只是MHC(H-2)不相同的近交系(纯系)小鼠.B10.A同类系:遗传背景为B10,H-2的基因结构为A.,Conclusion:,H-2是发生排斥反应的关键性因素.即小鼠的组织相容性抗原。,Significance:,discoveredthegeneticfactorsthatdeterminethepossibilitiesoftransplantingtissuefromoneindividualtoanother.,DiscoveryofMHCinHuman(1958),JeanDauss