药物促排卵及并发症

,药物促排卵及并发症,市一宝山分院妇产科钟丽丽,提纲,激素调节伴随着卵泡发育的始终下丘脑 促性腺激素释放激素 (Gonadotropin Releasing Hormone，GnRH)垂体 促性腺激素(Gonadotropin) 促卵泡激素 (Follicle Stimulating Hormane，FSH ) 黄体生成激素 (Luteining Hormane，LH) 催乳素(prolactin,PRL),卵泡生长发育的调控,分泌部位：下丘脑中央隆突弓状核GnRH 神经细胞分泌特点：脉冲式分泌 60-120一次脉冲 GnRH对垂体的作用 促进脑垂体前叶促性腺激素细胞合成和释放促性腺激素 促进脑垂体前叶促性腺激素细胞GnRH受体的产生,GnRH,FSH Follicle stimulating hormone 促卵泡素LH Luteinizing Hormone 黄体生成激素分泌部位：垂体前叶的嗜碱性细胞分泌特点： 脉冲式 周期性分泌作用 ：促进卵泡生长发育，排卵和黄体形成,FSH LH,与垂体的解剖联系 垂体门脉系统 下丘脑中央隆突 （第一微血管丛） 垂 GnRH 体 柄 垂体前叶细胞周围 第二微血管丛,下丘脑-垂体解剖联系,神经递质 环境去甲肾上腺 +多巴胺 -五羟色胺 -内啡肽 - 垂体促性腺激素 反馈调节 卵巢激素 影响脉冲频率及幅度,GnRH分泌的调节因素,卵泡由卵母细胞和卵泡细胞组成,卵泡的生长发育,卵泡发育,成熟卵泡,卵泡从进入生长期(窦前卵泡)到排卵需85天,募集: 一个卵泡进入到生长阶段 65天选择: 此阶段有5-26个2mm直径的卵泡被选择优势化:对Gn反应阈值最低的一个卵泡被选中 成优势卵泡成熟: 2mm直径的卵泡生长发育长到20mm,一个周期 28-30 天四个阶段 卵泡期 排卵期 黄体期 黄体-卵泡过渡期（黄体退化期）,卵巢周期性变化,卵泡期 （follicle phase）特点 10-14天 一个卵泡发育成熟分期 始基卵泡 窦前卵泡 窦腔卵泡 排卵前卵泡变化 组织形态学 受体和酶系 雌激素的合成,卵巢周期性变化,（1）组织形态学变化卵母细胞发育和透明带形成颗粒细胞增殖（单层 复层）及卵泡腔形成卵泡内膜，外膜形成；内膜血管生成颗粒细胞与卵泡内膜间基底膜的形成卵泡腔形成,卵泡期变化,（2）卵泡膜细胞的受体和酶系 卵泡膜含LH受体（较恒定） 合成雄激素的酶系形成，活性 （依赖 于LH的作用） （P450scc, P45017,3羟甾脱氢酶）,卵泡期变化,（3）颗粒细胞受体颗粒细胞（GC）是FSH作用的特异靶细胞受体变化 FSH 受体 （每一个颗粒细胞）呈几何级 数，增加了GC 对FSH 的反应性 LH受体形成和增加(GC对LH的反应系统 形成）,卵泡期变化,（4）颗粒细胞酶系芳香化酶 (合成雌激素的关键酶)胆固醇侧链裂解酶(P450scc) (合成孕酮的限速酶),卵泡期变化,（5）合成雌二醇(E2)及雌酮两种促性腺激素,作用于两种卵泡细胞协同产生雌激素E2合成量随卵泡发育的成熟而递增,排卵前达高峰(200pg /ml),卵泡期变化,排卵期变化（1） （ovulation phase）,排卵前卵泡 外观形态,排卵期变化（2） 排卵前卵泡 ,成熟卵泡产生雌激素在排卵前2436h达峰值 （正反馈） 垂体释放大量LH（LH排卵峰） FSH排卵峰颗粒细胞黄素化，产生少量孕酮 （排卵前血P 有一个小峰）,排卵期变化（3） 排卵活动,LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母细胞的减数分裂，（第一次减数分裂）P 蛋白水解酶活性 蛋白水解酶与前列腺素协同起到 消化卵泡壁的作用,黄体期（1） (luteal phase) 血体,卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血体,黄体期（2） 黄体形成,颗粒细胞（LH受体） 卵泡膜间质细胞（LH受体） LH排卵峰 黄素化（形态学） LH低脉冲分泌 分泌孕酮、雌二醇（诱导 激活孕酮合成的限速酶） 排卵后P迅速增加，LH峰后第8天达高峰，该期卵泡生长受抑制,黄体期（3） 黄体萎缩,发生在排卵后第11天后 P 溶黄体激素 雌二醇（前列腺素） 局部因子,卵巢周期（4） 黄体卵泡迁移期,（从黄体萎缩到优势卵泡形成的过渡期）黄体萎缩导致E2和PE2和P对垂体FSH的抑制作用解除下丘脑GnRH脉冲分泌 垂体分泌FSH , LH 启动新的一批卵泡生长（卵泡募集） （新的卵巢周期开始）,卵巢激素对中枢的反馈调节 卵泡期,卵泡发育 E2分泌 负反馈 抑制垂体FSH分泌 循环中FSH 抑制垂体LH分泌 循环中LH缓慢上升 正反馈 促进垂体FSH和LH合成和储存 （促进垂体促性腺激素细胞膜上GnRH受体）,卵巢激素对中枢的反馈调节 排卵期,排卵前卵泡（成熟卵泡） E2分泌 （200pg/ml） 正反馈 促使垂体释放LH.FSH 形成排卵前的LH峰 P 卵泡排卵,+,卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体期,黄体形成 孕酮分泌逐渐增加。 排卵后6-7天达峰值,负反馈 抑制垂体FSH、LH的合成和分泌 循环中LH ,FSH 未排卵的卵泡闭锁,卵巢激素对中枢的反馈调节 黄体萎缩,孕酮分泌下降 经前2-3天下降至（月经第23天开始） 卵泡期水平,对中枢的负反馈抑制 负反馈抑制解除 FSH ，LH 促使新的一批卵泡发育 （卵泡募集）,排卵障碍,定义: 又称不排卵,是构成不孕的主要原因之一发生率:导致不孕近年有上升趋势, 占女性不孕的25%-30% 持续性不排卵有15%-25% 稀发性不排卵占用%-10% 黄素化卵泡不破裂综合症为3.5%-29%,排卵障碍的原因,1.H-P-O轴病理障碍: 下丘脑功能障碍占38% 垂体疾病占17% 卵巢功能障碍占大约45%2.轴外其他内分泌腺疾病因素3.排卵障碍原因不同,处理的原则也不同,排卵障碍的诊断,1.BBT 2.阴道脱落细胞 3.宫颈黏液4.子宫内膜检查5.血性激素测定 LH FSH值测定 FSH LH过低提示丘脑-垂体功能障碍,二者都高提示卵巢功能障碍,LH高,FSH正常时高度怀疑PCOS,PRL25ug/ml提示高泌乳血症6.排卵试纸自我监测7.超声卵泡监测 8.腹腔镜,排卵障碍的治疗,诱导排卵:目的就是诱导至少一个卵泡发育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡数目方法:使用外源性促性腺激素:HMG 增加内源性FSH:克罗米酚(CC) 药物和方法很多,疗效不一,促卵泡发育及排卵药物,雌激素孕激素抗雌激素:CC芳香化酶抑制剂:来曲唑促性腺激素:FSH HMG HCG促性腺激素释放激素:GnRH,GnRH-A中药,克罗米芬 （ClomipheneCitrate,CC）,作用机制 该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位 主要在下丘脑： CC与E2与丘脑细胞浆内的E2-R结合形成受体复合物，促进GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡发育。 直接作用于卵巢： 增加雄激素向雌激素的转化影响卵泡的发育。,CC适应证,有内源性雌激素活动的排卵障碍： I度闭经 功能性子宫出血 无排卵周期 稀发排卵 黄体功能不全H-P-O轴解剖的完整性及健全的正负反馈机制,CC用药,1.常规方案：D5 CC 50mg/d*5-100mg/d-150mg/d*6个周期 D5 CC 25mg/d*5（PCOS）2.强化方案：适用于剂量递增至200mg/d仍无效者，两种方案： (1) 250mg/d*8天，酌情加用HCG (2)起始剂量50mg/d，每5日递增剂量，25天一疗程，最后五天剂量为250mg/d，有奏效并妊娠的报道。3.连续法：CC50-200mg/d*10-15天，临床效果不佳。,调整CC剂量,服药后FSH分泌不足者，卵巢可无反应或虽有雌激素上升，但卵泡发育不良，未能成熟及夭折或黄体功能不健。此时可考虑递增剂量，每疗程递增50mg/d，最高剂量为200mg/d。,CC失败,停药后20天未排卵者临床类型1.卵泡发育未能启动或发育不良2.卵泡发育但LH排卵峰缺如而闭锁3.LUF（具重演性）,来曲唑(Letrozole),第三代口服的选择性非甾体类芳香化酶抑制剂 阻断芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素对垂体的负反馈,刺激FSH分泌增多,诱发卵泡生长发育与排卵 不减少雌激素受体数量,也不对子宫内膜产生副作用,来曲唑用法,D3-D5 2.5mgqd*5天 D3-D5 2.5mgqd*5天+FSH/HMG,促性腺激素(Gn)制剂,人绝经期促性腺激素 (human menopausal gonadotropin,HMG) 规格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1) 纯化的FSH制剂(metrodin) FSH 75IU LH6.0cm 放弃HCG,HMG+HCG适应证,1.CC无效的I度闭经 2.II度闭经 3.用CC排卵但不妊娠的病例 4.BBT不上升即使有排卵,应用HMG可增加妊娠率 5.人工受精,配子移植,体外受精时超促排卵治疗,HMG+HCG治疗程序,1. 月经或撤退性出血的第五天 HMG75IU-150IU/d肌注.超声波监测卵泡发育状态.卵泡大约每日增加2mm,卵泡达18mm-20mm时,肌注HCG5000IU-10000IU. 2. 通常在注药后36-48小时排卵 3.于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精,GnRH药理作用,GnRH药理作用随剂量和给药方式不同,对垂体可有先兴奋后抑制的双向作用小剂量.间歇60分钟以上给药对垂体均为兴奋作用,称GnRH的升调节作用.用于促卵泡发育和诱发LH峰促排卵大剂量长期持续给药,造成垂体促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,为降调节作用.,GnRH-A的药理作用,GnRH-A是一种GnRH的九肽诱导体,其半衰期长(约80分钟),与受体结合率也明显增强,其活性也比GnRH大100倍. 适应症: 1.1984年开始被用于IVF-ET的超促排卵治疗 2.子宫内膜异位症 3.子宫肌瘤 4.性早熟 5.前列腺癌,促排卵药物的并发症,多胎妊娠 OHSS 卵巢肿瘤,卵巢过度刺激综合症(OHSS)(OvarianHyperstimulationSyndrome),定义: 是促排卵过程中常见的并发症,由于毛细血管透性增加,而引起血液浓缩血容量减少,少尿,腹水,胸水,电解质紊乱,高凝状态,肝功能损害,血栓形成,成人呼吸窘迫综合症,甚至死亡.,OHSS可能的发病原因,1.卵巢对促性腺激素反应过度,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使肾素,血管紧张素I II III及其他转化酶活性增强 2.前列腺素分泌增加 3.促卵泡造成过多卵泡发育,雌激素水平过高 4.淋巴细胞,巨噬细胞活性增强,产生IL等细胞因子增多,組安,5-羟色安分泌增加导致毛细血管通透性增加,OHSS的临床表现及分度,根据临床表现辅助检查可分轻,中,重三度： 轻度: E2水平达150pg/ml以上,B超卵巢直径5cm,双侧卵巢卵泡数10个,可伴轻度腹胀,有的出现恶心,呕吐,腹泻等消化道症状。,OHSS的临床表现及分度,中度： E2水平达3000pg/ml以上； B超检查卵巢增大，直径6-12cm; 出现腹水，总量不超过1500ml，自觉腹胀、腹痛,OHSS的临床表现及分度,重度： 1、卵巢直径12cm 2、在中度的基础上腹水增加，出现胸水，或出 现血液浓缩，电解质紊乱，高凝状态 3、肝肾功能损害等,OHSS的治疗,轻、中度OHSS：可严密随访，必要时对症治疗 重度OHSS： 需住院治疗 卧床休息，密切观察 防止液体向血管外渗漏：强的松、消炎痛 扩容、保持胶体渗透压，防止液体渗出：低分子右旋糖、白蛋白、血浆、全血 在扩容的基础上可以使用甘露醇、速尿利尿，保持每天尿量在500ml以上 适当抽水：平均为3600ml/次，可反复放腹水