左西孟旦幻灯片.ppt

正性肌力药物新进展左西孟旦注射液的临床应用,主要内容,急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据,冠心病高血压心肌病糖尿病、瓣膜疾病,心力衰竭的发病率不断升高,其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时,随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高达2250万，仍以每年200万的速度递增，我国成年人心衰的患病率为0.9%，目前3574岁成年人中仍约有400万的心衰患者,心衰预后：5年生存率或低于恶性肿瘤,男性,女性,时间(年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,1996-2000,前列腺癌,乳腺癌,1991-1995,1985-1990,1979-1984,生存率%,时间(年),生存率%,75岁患者生存率,RogerVL,etal.JAMA2004:292:344BrennerH.Lancet2002,360:1131,中国心衰死亡率居高不下,中国心血管病杂志2007年12月第35卷第12期,急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭,急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国重视急性心衰的原因不言而喻2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心衰的防治指南随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰的内容（2008年、2009年）2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南,急性心衰诊断和治疗指南,急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:195,2012年ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南,2012年ESC指南明确提出了心力衰竭的治疗目标,缓解心力衰竭的症状及体征防止再次住院改善存活,急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标改善症状、稳定血液动力学状况,急性心衰治疗的首要目标,ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。,AnnEmergMed.2007.49:627-669.EuropeanHeartJournal(2008)29,23882442.,注：ACEP：美国急诊医师学会ESC：欧洲心脏病学会,急性心衰治疗方案,吸氧吗啡,ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,23882442,传统正性肌力药物曾一度辉煌，而现有研究证明其临床获益令人失望,传统正性肌力药物,Ca2+内流是症结之所在！,Ca2+内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,主要内容,急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据,悦文-上市,开发公司：芬兰OrionPharma名称：Levosimendan上市时间：2000年10月瑞典2005年：美国上市2010年：齐鲁制药中国首家上市悦文-左西孟旦注射液,目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用,产品信息,【商品名】悦文【药品名称】左西孟旦注射液【英文名】LevosimandanInjection【适应症】急性失代偿心力衰竭【规格】5ml：12.5mg【有效期】24个月,心肌收缩机制动态图示,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用机制,急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:195,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用),正常心肌收缩和舒张的分子基础,肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,横桥,肌钙蛋白,正常心肌兴奋-收缩偶联,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦属型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活,左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+浓度依赖性,13例患者,在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经,左西孟旦不激活交感神经,13例心衰患者，比较基线和用药后48小时各项指标左西孟旦12ug/kg，10分钟内静推；0.1ug/kg/min，24小时,患者基线资料,微神经电图（Microneurography）,左西孟旦对交感神经活性的影响,心率血压乘积,BNP,肌肉交感活性,左室射血分数,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP),血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的KATP,ControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007,5,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP),心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用,左西孟旦-治疗利益,EuropeanHeartJournal(2006)27,19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,悦文临床应用,急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全,悦文-推荐使用,【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时药物效应可持续一周,【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间不得小于10min【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴注24h,药代动力学特点,给药剂量,左西孟旦不良反应和禁忌症,常见不良反应头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病严重的肝、肾（肌酐清除率100mmHg时可给予负荷量6-12ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量。收缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压,悦文使用举例,以70kg体重为例：负荷剂量：10g/kg维持剂量：0.1g/kg/min24小时用量：7010+0.1706024=10780g（10.78mg）,规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。患者一周期1支左右,悦文-指南推荐,2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a类建议，B级证据),表21：用于急性心衰的正性肌力药物或血管扩张剂或二者兼有的药物,2012年ESC急性心衰指南建议:,Ani.v.infusionoflevosimendan(oraphosphodiesteraseinhibitor)maybeconsideredtoreversetheeffectofbeta-blockadeifbeta-blockadeisthoughttobecontributingtohypoperfusion.TheECGshouldbemonitoredcontinuouslybecauseinotropicagentscancausearrhythmiasandmyocardialischaemia,and,astheseagentsarealsovasodilators,bloodpressureshouldbemonitoredcarefully.（Classb，LevelC）译：注射左西孟旦（或磷酸二酯抑制剂）可以逆转受体阻滞剂所导致的低灌注。因为正性肌力药物可引起心律失常和心肌缺血，所以需持续进行心电监测。因为该药物也为一种血管扩张药，血压也应该被严密监控。推荐级别（b，C）注：其他正性肌力药物不适用于应用了大量受体阻滞剂的患者，而左西孟旦特别适用于应用了大量受体阻滞剂的患者。,2012年ESC急性心衰指南建议:,主要内容,急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据,PORTLAND,左西孟旦临床研究,SURVIVE,REVIVE-1REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,2002年,2002年,2005,2004,2007,2004年,2004年,左西孟旦与急性左心衰治疗,国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,目的评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时给药方法试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到0.2g/kg/min并持续23小时对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时后增加到4g/kg/min并持续23小时,Dataonfiles,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组（119）,多巴酚丁胺组（109）,Dataonfiles,P0.05,每搏输出量增加率（%）,国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,13.5,22.6%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组（119）,多巴酚丁胺组（109）,Dataonfiles,患者不良反应发生率,P0.05,国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,24例,16例,LIDO研究,研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机、双盲、平行组对照研究用药方法：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min研究终点一级终点：24小时血流动力学改善,Lancet2002;360:196202,LIDO研究：一级终点,28%,15%,血流动力学达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),Lancet2002;360:196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组,P=0022,注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%,LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率,Lancet2002;360:196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P=0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet2002;360:196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,增加心输出量、每搏输出量，和射血分数改善患者症状和神经内分泌（降低BNP等）降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率,左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结,左西孟旦与急性心梗治疗,新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究,RUSSLAN研究,研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究研究分组540例患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组102例研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）,EurHeartJ,2002;23:14221432,RUSSLAN研究结果-左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点,RUSSLAN研究结果-左西孟旦降低14天死亡率,RUSSLAN研究-低血压和心肌缺血,EurHeartJ,2002;23:14221432,一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（0.4g/kg/min，P=0.054）,低血压或心肌缺血发生率（%）,RUSSLAN研究-死亡或恶化率,左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组14日死亡率明显下降（11.7%VS19.6%，P=0.031）180天死亡率明显下降，22.6%vs31.4%,P=0.053）,EurHeartJ,2002;23:14221432,11.7,19.6,P=0.031,P=0033,P=0044,左西孟旦与肾脏保护研究,肾功能不全是心衰患死亡关键危险因子,伴肾功能不全患者的死亡和住院危险增加近一倍Circulation2005;111:1270-7.肾功能不全与慢性心衰患者的死亡、心血管死亡、和住院治疗危险增加独立相关Circulation2006;113:671-8晚期心衰中肾功能不全是比左室射血分数或纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级更强的死亡预测因子。Circulation2000;102:203e10.,LevosimendanImprovesRenalFunctioninPatientswithAcuteDecompensatedHeartFailure:ComparisonwithDobutamine,左西孟旦和多巴酚丁胺对急性失代偿患者肾脏功能影响的对比研究（1）,CardiovascDrugsTher(2007)21:431435,试验设计,CardiovascDrugsTher(2007)21:431435,方法:88例急性失代偿性HF（NYHA3-4级）住院患者左西孟旦组：起始剂量0.1g/kg/min，6h后如耐受，将剂量上调至0.2g/kg/min，给药持续时间为24h。多巴酚丁胺组：初始剂量5g/kg/min给药6h，之后由主治医生决定是否在6h后增加剂量或将给药时间延至24h。肾功能指标：血清肌酐（CR）、血尿素氮、24-h尿排出量、肾小球滤过率（GFR）；测定时点：输注刚开始前、输注后24h时，输注后48h、72h,CardiovascDrugsTher(2007)21:431435,左西孟旦VS多巴酚丁胺：显著提高肾小球滤过率,CardiovascDrugsTher(2007)21:431435,左西孟旦VS多巴酚丁胺：明显增加患者尿量,左西孟旦-肾功能保护机制,左西孟旦及其在其代谢产物（OR-1855，OR1896）可产生持久的长期效应，其肾脏保护性受益的可能性源于：通过血液动力学改善增加肾血流量。通过K-ATP激动，直接扩张肾动脉，提高肾灌注。减少血清白细胞介素-6、可溶性Fas、及可溶性Fas配体的浓度，用过抗炎活性间接发挥肾功能保护作用,CardiovascDrugsTher(2007)21:431435,PORTLAND研究,2004,PORTLAND研究,研究简介左西孟旦在美国上市后研究研究规模共入选15中心129例患者终点设计一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点：NYHA，尿排出量以及血肌酐,JCardiacFail2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：一级终点,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善,SAE=Severeadverseevents,PORTLAND研究：NYHY心功能分级,JCardiacFail2004；10(suppl.4):131,3,8,P0.001,P0.001,3,1,2,7,基线24小时5天,NYHA分级,左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状,PORTLAND研究：尿量,基线24小时5天,尿排出量（L/24h）,P0.001,P=0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：血肌酐,15.51514.514,基线24小时5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P=0.001,P=0.009,14.4,14.1,左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,左西孟旦对慢性心衰治疗,左西孟旦长期应用治疗试验,悦文持续使用,研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？给药方法：每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。观测指标：每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标,Heart2006;92:17681772.,悦文持续使用,Heart2006;92:17681772.,左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构,患者射血分数（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。,射血分数,NT-proBNP水平,连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个新途径,左西孟旦长期应用治疗试验结论,左西孟旦与IABP比较,Lra-aorticballoonpumpinhigh-riskcardiacsurgery,研究目的：比较左西孟旦与IABP(主动脉球囊反搏)对高危心脏手术（LVEF35%）患者的有效性药物应用：麻醉诱导前给予左西孟旦负荷剂量12g/kg,10min;随后以0.1g/kg/min,持续输注24h.IABP：手术前16-18h开始使用,AsianCardiovascThoracAnn2011;19:154-159,Lra-aorticballoonpumpinhigh-riskcardiacsurgery,P0.05,左西孟旦vsIABP-适度降低平均动脉压,MAP,AsianCardiovascThoracAnn2011;19:154-159,Lra-aorticballoonpumpinhigh-riskcardiacsurgery,左西孟旦vsIABP-明显增加CI,CI,P0.05,AsianCardiovascThoracAnn2011;19:154-159,Lra-aorticballoonpumpinhigh-riskcardiacsurgery,左西孟旦vsIABP-显著降低全身血管阻力,SVRI,P0.05,AsianCardiovascThoracAnn2011;19:154-159,Lra-aorticballoonpumpinhigh-riskcardiacsurgery,AsianCardiovascThoracAnn2011;19:154-159,左西孟旦vsIABP-显著减少ICU住院时间,左西孟旦与其他药物联合使用,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,其它药物,