抗血小板治疗新进展

从冠心病抗血小板治疗进展看阿司匹林的正确应用,四川省医学科学院四川省人民医院李 刚,目录,2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用,3,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,血小板,ADP,4,抗血小板药物的分类,1、血栓素A2抑制剂：阿司匹林。2、磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑。3、二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。4、血小板糖蛋白(GP)b/a受体拮抗剂：非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单抗。特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。,不同种类抗血小板药的作用机理,二次聚集,口服抗血小板药的历史,氯吡格雷,沃拉帕沙FDA批准,新型抗血小板药物不断涌现,Franchi, F. & Angiolillo, D. J. Nat. Rev. Cardiol. 12, 3047 (2015),近年ACS双抗研究进展汇总：普拉格雷、替格瑞洛预防CV事件优于氯吡格雷,新型抗血小板药物：,Eur Heart J.2016 Feb 3. pii: ehv744. Epub ahead of print,头对头比较，入选110例既往使用氯吡格雷的冠心病患者，随机分为普拉格雷（负荷剂量60mg 维持剂量10mg/d）或替格瑞洛（负荷180mg 维持90mg bid）两组治疗1周，通过VerfiyNow P2Y12监测血小板活性,普拉格雷与替格瑞洛进一步降低血小板活性且疗效相当,TRITON TIMI-38: 研究设计,Wiviott SD et al. Am Heart J. 2006;152:627-35.,天,TRITON TIMI 38 CV死亡, MI, 卒中,Slide courtesy of Dr. Elliott Antman,Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001-15.,TRITON-TIMI 38: 支架内血栓(ARC 明确 + 很可能 ),天,Slide courtesy of Dr. Elliott Antman,Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001-15.,PLATO 研究设计,主要终点: 心血管死亡 + 心肌梗死 + 卒中 主要安全性终点: 总大出血,612个月 暴露,氯吡格雷如果已经服用, 无需额外的负荷剂量;如果初次服用, 先300 mg负荷剂量,然后每日一次，每次75 mg维持;(额外的300 mg可在PCI前服用),替格瑞洛180 mg负荷剂量, 然后每日两次，每次90 mg维持;(额外的90 mg在PCI前服用),NSTE-ACS (中高危) STEMI (如果行直接PCI)已经服用或者初次服用氯吡格雷;24小时内随机索引事件(N=18,624),PCI = 经皮冠状动脉介入治疗; ASA = 阿司匹林; CV = 心血管; TIA = 短暂性脑缺血发作,分层试验的主要疗效终点,百分比是12个月终点的K-M估计比率.,PEGASUS-TIMI 54 剂量分析：替格瑞洛维持用药适宜低剂量,入选PEGASUS-TIMI 54研究中的180例患者，服用研究药物超过4周，使用60或90mg bid替格瑞洛维持剂量，在服用替格瑞洛前和2h后抽选进行血小板功能检查，即通过VerifyNow仪器测量P2Y12抑制作用，指标为PRU(P2Y12反应单位)，PRU208定义为高血小板活性。,J Am Coll Cardiol.2016 Mar 15;67(10):1145-54.,15,三种药物的优劣,氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生几率相对较低，但药效学反应不可预测。普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加了出血风险，且药效学反应不可预测。替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因其停药时失效快，作用持续时间短等特点，出血风险相对普拉格雷低。但须每日口服二次，不方便。,新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可,稳定性冠心病（非血运重建）,目前中国批准上市的P2Y12受体拮抗剂仅有氯吡格雷和替格瑞洛STEMI：ST段抬高型心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；GPI：血小板膜糖蛋白b/a受体拮抗剂,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400,新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400,新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可,欧美指南推荐：ACS患者抗血小板治疗优先选择替格瑞洛,ESC/EACTS: 欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACS: 急性冠脉综合征； STEMI: ST段抬高的心肌梗死；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征,Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):2541-2619Wenger NK, et al. Circulation. 2014;130:e344-e426,目录,2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用,房颤ACS患者PCI术后三联抗栓 vs 双抗：获益相似但出血风险显著增加,入选遵循指南-急性冠脉治疗和介入预后网注册研究中4959例年龄65岁的急性心梗合并房颤患者，并行PCI治疗。评价双抗（阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂）和三联抗栓（双抗+华法林）对疗效和安全性终点的影响。主要疗效终点为2年主要不良心脏事件（MACE），包括死亡、MI再入院或卒中；主要安全性终点为出血再入院。,J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 11;66(6):616-27,抗凝联合抗栓选择需根据血栓、出血风险及临床情况综合决策,Eur Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79.,ESC/EHRA/EAPCI/HRS/ACCA/APHRS 房颤患者发生ACS或行PCI抗栓管理共识 2014,ESC NSTE-ACS指南2015:,由于缺少证据，普拉格雷或替格瑞洛应避免在三联治疗中使用使用口服抗凝药（VKA）期间应严密监测INR在2.02.5之间新型口服抗凝药物应使用小剂量,低危出血者，三联治疗（口服抗凝+阿司匹林+氯吡格雷）6个月，延续口服抗凝+阿司匹林/氯吡格雷治疗至最多12个月 IIa C高危出血这三联治疗最多1个月，口服抗凝+阿司匹林/氯吡格雷最多至12个月IIa C,Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315.,NSTE-ACS合并房颤行PCI患者尽量缩短三联治疗使用时长,目录,2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点 新型抗血小板药物 抗血小板联合抗凝治疗 双抗时程冠心病患者阿司匹林规范化应用,PCI后长期抗血小板治疗的依据 并不仅仅是支架血栓,一过性缺血发作缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死,间歇性跛行急性肢体缺血, 静息痛, 坏疽, 坏死,缺血性猝死,DAPT获益可能体现在两个完全不同的方面：预防ST和减少与既往PCI不相关的冠脉综合征,DES术后需要多长时间的抗血小板治疗?,目前仍无确切结论, 因为： 现有临床证据相互矛盾 多中心、随机研究证据少 研究人群差异较大 支架类型、用药时间及剂量等存在差异,PCI术后长期两联抗血小板治疗,减少主要冠脉事件风险,减少MI风险,不增加主要出血风险,Am J Cardiol 2008;101:960 966,不减少全因死亡,二级预防的基石,晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素,提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素,Park DW, et al. Am J Cardiol. 2006;98(3):352-6.,ST：支架内血栓SES：西罗莫司洗脱支架PES：紫杉醇涂层支架,一项韩国研究纳入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病变）的患者及366名置入PES（563例病变）的患者，随访19.4个月。研究的主要目的是确定DES置入后，支架内血栓发病率及危险因素。研究结果显示：提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素,DES迟发性血栓的预测因素,欧洲3个中心前瞻性研究, 随访9个月 成功植入DES 2229例 (Cypher 1062例, TAXUS 1167例) 抗血小板治疗: ASA+氯吡格雷(Cypher 3个月，TAXUS 6个月),JAMA 2005;293:21262130,OPTIMIZE研究：,3119例接受佐他莫司药物洗脱支架稳定型CAD或低风险ACS患者被随机分配到3个月 DAPT(n=1,563)或12个月DAPT(n=1,556)。在1年时，3个月 DAPT和12个月 DAPT在主要终点（全因死亡、MI、卒中或大出血）率方面无差异，符合非劣性的标准。这一结果可能尤其适用于PCI后高风险出血相关患者，如年老或那些有出血事件史的患者。,JAMA 2013;310:25102522,主要终点事件，%,天,对于高出血风险患者短期（3个月）双抗治疗效果不劣于长期治疗,ISAR-SAFE研究：,European Heart Journal (2015) 36, 12521263,国际随机双盲安慰剂对照试验，4000例患者纳入最终分析，将DES术后患者随机分配到两组，在阿司匹林治疗基础上，分别接受氯吡格雷治疗6个月或12个月。主要终点为随机化后9个月时死亡、心梗、支架内血栓、卒中和TIMI大出血的复合终点。研究认为，DES置入后双抗治疗6个月净临床获益不劣于12个月。,两组主要在终点无显著差异（6个月组 1.5%，12个月组 1.6%；HR=0.91，95%CI 0.55-1.5；P=0.7），6个月双抗治疗不劣于12个月双抗治疗（非劣效性P0.001）,随机后月数,死亡、心梗、支架内血栓、卒中和TIMI大出血（%）,DES置入后双抗治疗6个月净临床获益不劣于12个月,双抗疗程系统回顾：长疗程无额外获益，出血风险更高,Montalescot, G. et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(7):83247.,35,冠脉血运重建术后抗血小板的新变化,新的方案： PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）时间可以缩短为6个月的前提条件是:1、应用的支架为新一代DES; 2、稳定性冠状动脉疾病择期PCI; 3、有发生出血的高风险。但美国及中国指南并未提出。 2014年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南,2014年11月AHA年会公布：双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较,DAPT 实验设计,25682例患者,排除：2816例患者置入BMS,22866例患者置入DES,排除： 5261例不合格患者 7644例合格但没有被随机化的患者,9961例患者在12个月时被随机化,R,ASA+噻吩吡啶（n=5020）,ASA+安慰剂（n=4941）,双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准BRAC：出血学术研究联合会标准,随访至30个月,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）,DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%,累积风险（%）,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT30个月,1.4%,HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P0.001,0.4%,71%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001,DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29%,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT30个月,5.9%,4.3%,HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P12个月更合理,J Am Coll Cardiol.2016Mar 22. pii: S0735-1097(16)01698-3,SIHD患者的抗血小板治疗,对于BMS置入后接受双抗治疗的SIHD患者，应接受P2Y12抑制剂（氯吡格雷）治疗至少1个月对于DES置入后接受双抗治疗的SIHD患者，应接受P2Y12抑制剂（氯吡格雷）治疗至少6个月对于接受双抗治疗的患者，推荐的阿司匹林剂量为81mg/日（范围75-100mg/日）既往1-3年前有心梗病史、接受双抗治疗的SIHD患者中，对于双抗治疗耐受无出血并发症者以及非出血高危者（如既往双抗治疗时出血病史，凝血功能障碍，口服抗凝药物治疗），继续双抗治疗是合理的,该指南仅对SIHD患者PCI术后的抗血小板治疗进行了推荐,J Am Coll Cardiol.2016Mar 22. pii: S0735-1097(16)01698-3,阿司匹林是双抗治疗的基础,对于CAD患者，应终身使用阿司匹林阿司匹林使用剂量为81mg（范围：75-100mg）阿司匹林是双抗治疗的基础,SIHD的抗血小板治疗2016稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识,非血运重建患者：一般SIHD患者单抗治疗，血栓风险高而出血风险低的患者进行双抗治疗,中华心血管病杂志.2016,44(2):104-111.,SIHD的抗血小板治疗,血运重建患者：PCI术前术后均应使用阿司匹林和1种P2Y12抑制剂进行双抗治疗,中华心血管病杂志.2016,44(2):104-111.,SIHD的抗血小板治疗,血运重建患者：CABG术前术后均应使用阿司匹林，术后和1种P2Y12抑制剂进行双抗治疗,中华心血管病杂志.2016,44(2):104-111.,长期单药治疗首选阿司匹林,2016稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识,对于SIHD非血运重建患者：,中华心血管病杂志.2016,44(2):104-111.,阿司匹林是稳定性冠心病指南中证据级别最高的二级预防抗血小板药物,AHA/ACC 稳定性缺血性心脏病指南20121, ESC 稳定性冠心病指南 20132,阿司匹林在欧美稳定性冠心病长期抗血小板治疗中均为IA类推荐，证据级别均高于其他替代抗血小板药物（如氯吡格雷 IB）,Circulation.2012 Dec 18;126(25):e354-471Eur Heart J2013 8月30日在线版,结 语,抗血小板治疗是冠心病治疗的基石之一，双重抗血小板治疗已经成为所有ACS患者的标准治疗。遵循指南规范抗血小板治疗是进一步改善冠心病患者预后的一个重要途径。双抗时程目前仍无确切结论，应充分平衡抗栓效益和出血风险制定个体化策略。抗血小板联合抗凝治疗尽可能缩短疗程。阿司匹林是双联抗栓的治疗基础，长期单药治疗首选阿司匹林。,冠心病患者需长期坚持使用阿司匹林,European Heart Journal (2006) 27, 26672674,50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析,荟萃分析显示：停用及拒用阿司匹林治疗与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关,50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析,p=0.001,ST段抬高急性冠脉综合征发生率（%）,Ferrari E et al.J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):456-9,39,18,中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高,时间：1999年9月-2002年4月，入选：1236例ACS住院患者,谢谢！,PCI术后患者的抗血小板治疗,支架植入后氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛治疗至少12个月阿司匹林治疗81mg/d（变化范围：75-100mg/d）P2Y12抑制剂优先选择替格瑞洛而非氯吡格雷不伴出血并发症高风险及不伴卒中或TIA史的患者P2Y12抑制剂优先选择普拉格雷而非氯吡格雷耐受DAPT治疗且不伴出血并发症、不伴出血高风险的患者持续接受DAPT治疗12个月更合理DES植入后发生出血高风险、伴严重出血并发症高风险、或发生严重明显出血的患者6个