肺动脉高压

肺动脉高压,肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小动脉病变，肺动脉阻力进行性升高而肺静脉压力正常为主要特征，最终可导致右心衰竭的一类恶性心血管疾病。根据我国特发性和家族性肺动脉高压注册登记资料，接受传统治疗患者1年生存率仅为68%，远远低于法国2006年的结果。法国肺动脉高压患者生存率改善主要归功于近10年来靶向治疗药物的广泛应用。,肺动脉高压分类,根据近年对肺动脉高压发病机理、诊断技术、治疗方法的研究和预防的认识，2003年威尼斯第三届世界肺动脉高压会议在维持1998年Evian分类的基本框架基础上，修订了肺动脉高压的临床分类。2009年出台新的分类方法,按照相似的病理、病理生理、临床表现、治疗方法以及预后，将不同病因的肺动脉高压划分为五大类与之前相比，肺动脉高压新临床分类命名更准确，恰当地反映当前肺动脉高压发病机制、病理生理的最新进展，更符合临床治疗实际，有利于临床医师规范化诊断治疗和预防，操作更容易，出更便于推广，是当今达成肺动脉高压诊断法则共识的核心基础。,肺动脉高压分类,1.肺动脉高压1.1特发性肺动脉高压 1.2 遗传性肺动脉高压 1.2.1人骨形成蛋白受体II基因突变 1.2.2活化素受体样激酶I，转化生长因子-受体III基因突变 1.2.3未知基因突变 1.3 药物和毒物诱导：如减肥药等 1.4 相关因素所致 1.4.1胶原血管病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门静脉高压 1.4.4 先天性心脏病(左向右大分流) 1. 4. 5 血吸虫病 1. 4. 6 慢性溶血性贫血 1. 5新生儿持续性肺动脉高压 1 肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤（PCH）,2. 肺静脉高血压（左心疾病相关性高血压） 2.1 收缩功能障碍 2.2 舒张功能障碍 2.3 心脏瓣膜疾病3. 缺氧性疾病引起的肺动脉高压 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 间质性肺疾病，（结缔组织病，硬化病？） 3.3 其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5慢性高原病 3.6 肺泡低通气综合征 3.7 肺泡-毛细血管发育不良 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.不明确的多因素导致的肺动脉高压 5.1血液疾病：骨髓增生性疾病，脾切除等 5.2 全身性疾病：类肉瘤样病，血管炎，肺朗韩氏细胞瘤，多发性神经纤维瘤等 5.3 代谢性疾病：甲亢，糖原累及病等 5.4 其他：肿瘤性阻塞，长期透析的慢性肾衰竭等,肺动脉高压分类,1.肺动脉高压1.1 特发性肺动脉高压1.2 遗传性肺动脉高压 1.2.1 人骨形成蛋白受体II基因突变 1.2.2 活化素受体样激酶I，转化生长因子-受体III基因突变 1.2.3 未知基因突变 1.3 药物和毒物诱导：如减肥药等,1.4 相关因素所致 1.4.1 胶原血管病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门静脉高压 1.4.4 先天性心脏病(左向右大分流) 1.4.5 血吸虫病 1.4.6 慢性溶血性贫血1. 5 新生儿持续性肺动脉高压 1 肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤（PCH）,肺动脉高压分类,2. 肺静脉高血压（左心疾病相关性肺高血压） 2.1 收缩功能障碍 2.2 舒张功能障碍 2.3 心脏瓣膜疾病,肺动脉高压分类,3. 缺氧性疾病引起的肺动脉高压 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 间质性肺疾病，（结缔组织病，硬化病？） 3.3 其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 慢性高原病 3.6 肺泡低通气综合征 3.7 肺泡-毛细血管发育不良,肺动脉高压分类, 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 不明确的多因素导致的肺动脉高压 5.1 血液疾病：骨髓增生性疾病，脾切除等 5.2 全身性疾病：类肉瘤样病，血管炎，肺朗韩氏细胞瘤，多发性神经纤维瘤等 5.3 代谢性疾病：甲亢，糖原累及病等 5.4 其他：肿瘤性阻塞，长期透析的慢性肾衰竭等,2009年WHO肺动脉高压分类与2003年第三次分类相比,有几处较大修订：,1、废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变（如BMPRII、ALK I、endogin等基因突变）的不明原因肺动脉高压，均被称为遗传性肺动脉高压，包括遗传性家族型肺动脉高压和遗传性散发型肺动脉高压两个亚类 2、将肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤样病（PCH）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，用1表示,2009年WHO肺动脉高压分类与2003年第三次分类相比,有几处较大修订：,3、将高原暴露所致肺动脉高压归为第三大类肺动脉高压，即缺氧性疾病引起的肺动脉高压 4、 取消第四大类肺动脉高压，即慢性血栓/栓塞性肺动脉高压下的亚类，原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的“异物”除了过去认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓“异物”的认识尚不明了，故目前暂不做细致分类,2009年WHO肺动脉高压分类与2003年第三次分类相比,有几处较大修订：,5、将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压 而对于非明显左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。,肺动脉高压的概念,肺动脉高压是肺高血压病临床诊断分类中的第一大类从血流动力学角度来看，是指海平面水平，右心导管测得肺动脉平均压（mPAP)25mmHg（静息下），或30mmHg（运动时），同时心排血量减少或正常和肺毛细血管嵌压15mmHg。从病理学角度分析，则是由于各种原因引起肺动脉内皮细胞，平滑肌细胞，包括离子通道的损伤，导致细胞内钙离子浓度升高，平滑肌细胞过度收缩，增殖，凋亡,先天性心脏病并肺动脉高压,先心病肺动脉高压的发生机制,能够并发肺动脉高压的先天性心脏病为左向右分流的先天性心脏病房间隔缺损室间隔缺损动脉导管未闭完全性房室间隔缺损肺静脉异位引流右室双出口,先心病肺动脉高压的发生机理,心内血液左向右分流导致肺血量增加，肺动脉压升高最初为单纯动力性升高，此时如能中断左向右分流，则肺动脉压即可恢复正常如肺动脉压持续升高，引起肺动脉内膜及中层增生，管腔变窄，血流缓慢、微栓形成，进一步加重肺动脉高压，此时肺动脉本身已发生病变，即使中断左向右分流，肺动脉压也不会降低,先心病肺动脉高压的发生机理,当肺动脉压升至高于左室压时，则发生右向左分流，由于动脉血中混入静脉血，患者此时出现心源性紫绀，继而右心衰竭导致死亡。此时在临床上称艾森曼格综合症，患者紫绀、杵状指（趾）、肝大、腹水、双下肢水肿等,肺动脉高压分度,通常根据压力将肺动脉高压分为轻、中、重度肺动脉高压，肺动脉压在30-60mmHg为轻度，60-90mmHg为中度，90mmHg以上为重度我院30-50 50-70 70,肺动脉高压的手术治疗时机,外科治疗时机非常重要，一般在中度以下的肺动脉高压手术治疗预后较好，而重度以上则效果差，风险性大一般先心病肺动脉高压早期，患儿饮食、活动均无影响，家长认为问题不大，等到出现症状时有可能已经失去了良好的手术时机建议有此类疾病的患者若症状不明显，可在1-3岁时手术治疗，若出现反复肺炎、心衰、上感、营养不良，则应于1岁以内尽早手术治疗。,先心病肺动脉高压的外科治疗措施,对于轻中度的肺动脉高压，术前应用前列地尔、卡托普利、西地那非等降肺动脉压治疗1-2周，即可行手术治疗对重度肺动脉高压患者，术前吸氧、强心、利尿治疗，同时应用降肺动脉压治疗4-6周后复查肺动脉压，并测量全肺血管阻力，如全肺血管阻力大于8wood单位，则属手术禁忌，大于4 wood单位属高危病人，手术风险大，预后不佳。,预后效果,对于轻中度肺动脉高压者术后恢复较好，肺血管一般在术后能恢复到正常人标准而重度患者术后肺小动脉不能马上恢复，一部分患者会在术后逐渐恢复，而少部分患者有可能肺血管病变继续加重，从而出现右心衰竭故重症患者术后应继续降肺动脉压治疗。,重度肺动脉高压药物治疗,肺动脉高压的分子机制,前列环素信号传导通路 前列环素（PG12）是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。前列环素通过增加细胞内CAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低，前列环素水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加。,肺动脉高压的分子机制,内皮素- 1 (ET-1)信号传导通路 内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。研究已经证实，肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加，肺血管清除ET-1能力下降。内皮素主要通过血管平滑肌细胞的ETA 受体和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介导血管收缩，ETB受体主要通过内皮素- 1的清除使血管扩张或收缩。血浆内皮素- 1水平与肺动脉高压的严重程度和预后相关。,肺动脉高压的分子机制,一氧化氮（NO）信号传导通路 No主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的cGMP使血管扩张。cGMP通过cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP激酶，从而增强NO扩张肺血管的作用。肺动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖。,近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机制及其不同环节已开发出或正在研制某些针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压药物治疗手段,基线治疗靶点,（l）改变生活方式肺动脉高压患者常有不同程度的精神紧张和心理抑郁，医师应重视这一治疗靶点，积极开展患者教育告知患者不要长期卧床，鼓励适当活动避免过重体力活动或去高原旅行（海拔高于1500m）乘飞机需补充氧气限钠饮食（2400mg/日）提高机体免疫力，尽量预防流感和肺炎链球菌肺炎避免服用食欲抑制剂，收缩鼻窦药注意某些药物与治疗肺动脉高压药物的相互作用，如优降糖或环抱菌素与波生坦，硝酸盐类与西地那非避免妊娠、分娩和强体力劳动雌激素避孕药可能会增加静脉血栓栓塞症的风险肺动脉高压患者选择性外科手术应权衡风险利益比。,传统治疗,根据患者心功能情况适当应用利尿剂，减轻右心衰竭。应用过程中应密切观察电解质与肾功能变化。艾森曼格综合征患者应用利尿剂更需谨慎低氧是导致肺血管收缩的主要因素之一。持续低流量吸氧能够改善缺氧和降低肺动脉压力，慢性低氧血症患者（Pa0260mmHg）应长程氧疗，使动脉血氧饱和度达90以上,传统治疗,地高辛可改善肺动脉高压患者的右室功能不全，并能增加静息时右心排血量约10，继而缓解左心室受挤压的情况，可应用于心脏扩大、心输出量低的患者。尤其是并发心房颤动的患者。,传统治疗,特发性肺动脉高压患者给予华法林治疗后可延长生存时间，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病变。因此建议肺动脉高压病人常规服用华发林并使INR维持在1.5-2.0之间。相关因素导致的肺动脉高压是否应用抗凝药意见尚不一致，结缔组织病或门脉高压患者虽可增加胃肠道出血，但一般还是建议在无禁忌的情况下适当给予抗凝治疗。应注意与一些药物的相互作用。,钙通道阻滞剂,约10%的特发性肺动脉高压患者的急性肺血管扩张试验为长期阳性，因而对钙通道阻滞剂敏感对钙通道阻滞剂长期敏感患者的生活质量和生存率显著优于不敏感的患者，其10年生存率几乎为100%而短期敏感的生存率则会明显下降所以需要强调，急性肺血管扩张试验阴性患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还可能导致恶化，因此禁忌在缺乏血管药物试验基础上使用钙通道拮抗剂,钙通道阻滞剂,用药过程中须密切观察钙通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情调整剂量。用药原则为基础心率快的患者考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢（60bpm）的患者考虑二氢吡啶类药物。不良反应通气灌注失调加重，增加肺内分流，动脉血氧分压下降；矛盾性肺动脉压升高；诱发心力衰竭或肺水肿；猝死。因此，重症肺动脉高压患者使用钙通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量开始，并需密切观察用药反应，特别是用药早期和增加剂量时。,新型靶向药物-内皮素受体拮抗剂,波生坦(Bosentan)是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作用波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学，并延长生存时间适用于WHO功能分级II_IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗,新型靶向药物-内皮素受体拮抗剂,由于波生坦有潜在肝损害的不良反应，因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察3- 5倍之间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药达8倍以上时，需要停止使用，不再考虑重新用药。,新型靶向药物-内皮素受体拮抗剂,目前在欧洲和美国已经上市选择性ETA受体拮抗剂，西他生坦和安贝生坦，初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效，长期疗效有对于进一步研究。,新型靶向药物-前列环素及结构类似物,最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN，就是内源性前列环素（epoprostenol）至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法，但是我国目前没有上市。另外，此药价格昂贵，使用复杂，不良反应较多吸入伊洛前列素（llalprost)与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半衰期较短多项临床试验证实，伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动脉高压，短期内应用可改善6min 步行距离，血流动力学参数和生存时间2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级III-IV级的肺动脉高压患者,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,肺动脉高压患者肺动脉内皮受损，NO合成下降，补充NO是一理想靶向治疗方法，但是剂量控制很难操作，特别在国内暂时无法实现。,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,NO通过激活鸟苷酸环化酶增加cGMP的生成而直接舒张血管平滑肌，同时能抑制平滑肌细胞增殖有人研究了吸入NO对PAH患者的急性作用，PAH患者吸入40 ppm(4010-6)的NO，CO显著增加(3.41.1)L/min增至(3.71.2) L/min，肺动脉压显著下降(5911）mmHg降至（5515） mmHg吸入NO治疗肺动脉高压选择性高，起效快，但缺点是作用时间只有数分钟，而且吸入还有潜在毒性,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,NO可直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使钾离子通道开放，抑制钙离子内流，使细胞内钙浓度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制剂可在这一环节阻止cGMP降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺动脉高压的的分子基础。,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,目前已经上市的PDE5抑制剂有西地那非 (Sildenafi1）和伐地那非等药物，其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症，是一强力、高选择性的PDE-5抑制剂，能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。,新型靶向药物-磷酸二酯酶抑制剂,新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非