药理学抗心律失常药

第二十二章 抗心律失常药,河北医科大学药理教研室 杜肖娜,1.分类（1）缓慢型心律失常 窦性心动过缓，房室传导阻滞等，可用阿托品、异丙 肾上腺素治疗。（2）快速型心律失常 阵发性室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动 室性早搏、心室颤动、阵发性室性心动过速等,心律失常概述,心动频率、节律的异常。,2. 治疗措施 （1）药物治疗 （2）物理治疗：起搏器、心脏复律、导管消融术 和外科手术等。3. 结果 药物治疗只能改善，亦可引起心律失常； 射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用。,常见的心律失常心电图,常见的心律失常心电图,正常心肌电生理学 心律失常的发生机制 抗心律失常药的基本作用及分类 常用抗心律失常药,授课内容,第一节 正常心肌电生理,冲动的启动与传导快反应和慢反应电活动自律性、传导性和兴奋性有效不应期,心脏电活动的起始和传导,参与动作电位不同时相的主要的离子电流,快反应和慢反应电活动,慢反应电活动窦房结和房室结细胞膜电位小（负值较小）除极慢，传导也慢除极由Ca2+内流促成,快反应电活动心工作肌和心室传导系统细胞的膜电位大（负值较大）除极速率快，传导速度也快其除极由Na+内流所促成,自律性、传导性和兴奋性,自律性，4相自动除极（快反应-If；慢反应-Ik减小和If、Ica增加）。传导性：0相上升快，振幅大，传导速度就快；反之，则传导减慢（快反应-钠通道活性；慢反应-钙通道活性）。兴奋性:0相初级时可兴奋的钠或钙通道数目,Na+ 通道激活及失活过程,-80 mV,-40 mV,0 mV,有效不应期（effective refractory period, ERP）,对刺激不产生可扩布的动作电位膜电位复极到 -50mV -60之前反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间其时间长短一般与APD的长短变化相应,心律失常发生电生理学机制,原因： 冲动形成障碍 冲动传导障碍 二者兼有,一、冲动形成障碍,（1）自律性异常（） 自律细胞4相自发除极速率或最大舒张电位的改变都会使自律性异常，引起心律失常。原因：窦房结功能降低或潜在起搏点自律性增高； 非自律细胞出现自律性； （2）后除极和触发活动,自律性异常,决定自律性的因素最大复极化电位自动除极速率（坡度）阈电位水平,降低自律性,增加最大舒张电位；减慢自动除极速率；上移阈电位；延长APD。,降低自律性,后除极与触发活动,后除极：在一个动作电位中，继0相除极后所发生的除极，包括早后除极和迟后除极。特点：频率快，振幅小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，当后除极振幅继续增高达到阈水平时，可引起重复异常冲动发放，这种异常冲动发放称触发活动（triggered activity)，连续触发激动可形成阵发性心动过速。,早后除极发生在完全复极之前的2或3相中，多见于心率慢、心肌细胞复极过程显著延长等情况，由于Ca2+内流增多引起。,早后除极( EAD)与触发活动,迟后除极发生在完全复极或接近完全复极时，是细胞内Ca2+过多诱发Na+短暂内流所引起。发生在心率快、强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙。,迟后除极（DAD）与触发活动,减少早后除极的发生（1）促进或加速复极（缩短APD）（2）抑制早后除极的内向离子流或提高阈电位; 减少迟后除极 减少Ca2+、Na+内流发挥作用。 钙拮抗药和钠通道阻滞药有效。,减少后除极与触发活动,改善传导，取消单向阻滞，终止折返激动。 某些促K+外流，增加最大舒张电位的药物有此 作用，如苯妥英钠。减慢传导，使单向传导阻滞变成双向传导阻滞，取消折返激动。 某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。,改变膜传导性取消折返,二、冲动传导障碍折返形成,折返激动 指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象（reentry）。这样，一个冲动就会反复多次激活心肌，引起快速型心律失常。,折返传导通路的形成,Wolff-Parkinson-White综合症,绝对延长ERP:延长APD、ERP，以延长ERP更为显著（延长Na+通道恢复开放所需要的时间）。相对延长ERP:缩短APD和ERP，但缩短APD更显著，从而取消折返。促使邻近细胞不均一的ERP趋向均一性，防止折返的发生。 药物的作用取决于细胞所处的状态，在不同条件下，药物都能发挥促使ERP均一的效应。,改变ERP及APD而减少折返,第二节 抗心律失常药作用机制及药物分类,抗冲动形成异常 降低自律性 减少后除极和触发活动 减少或取消折返激动 改变传导性 改变APD和ERP,一、抗心律失常药基本作用机制,二、抗心律失常药分类,类钠通道阻滞药A类 适度阻滞钠通道，减慢传导，轻度阻滞钾通道，延长复极B类 轻度阻滞钠通道，降低自律性C类 明显阻滞钠通道，明显减慢传导,类 肾上腺素受体阻断药类 选择地延长复极过程的药抑制多种钾电流，延长APD及ERP。类 钙拮抗药阻滞L-钙通道，抑制Ca2+内流。其他类：腺苷,二、抗心律失常药分类,第三节 常用的抗心律失常药,类钠通道阻滞药类 -肾上腺素受体阻断药类 选择地延长复极过程的药类 钙拮抗药,一、类药钠通道阻滞药,能与激活和失活的钠通道结合，而少与静息关闭的钠通道结合，因此去极化过程多（频率快）时作用更强（use-dependent), 而对正常低频的心跳影响小。根据药物与钠通道结合和解离快慢和对动作电位除极速度和时程的影响将此类药物分为三类。,Na+ 通道激活及失活过程,-80 mV,-40 mV,0 mV,本类药阻断开放状态的钠通道，对钠通道的阻滞作用介于IB和IC类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道，降低Vmax、减慢传导；还可阻断多种K+、Ca2+通道，延长APD和ERP。,1a. 奎尼丁(Quinidine),1a. 奎尼丁(Quinidine),【药理作用】阻断激活状态的钠通道，另外，还可阻断K+、Ca2+通道(膜稳定作用)，还有受体、M受体阻断作用。#降低自律性#减慢传导#延长不应期,奎尼丁对心室肌动作电位、心电图、ERP、APD影响的模式图 为正常情况给奎尼丁后情况,b类 轻度阻滞钠通道,本类药在0相除极时结合于开放状态的钠通道。在钠通道阻滞药中，IB类与钠通道的亲和力最小，易解离，轻度阻滞心肌细胞膜钠通道。能降低自律性，对传导的影响比较复杂。此外，该类药促进K+外流，缩短APD，相对延长ERP。主要作用于心室肌和希-浦肯野纤维系统。,b类 利多卡因（Lidocaine）,是目前防治急性心肌梗塞及各种心脏病并发快速室性心律失常的常用药物。该药只能静脉给药，毒性低，是钠通道阻滞药中最具临床价值的药物。,【药理作用】 主要作用于心室肌细胞和浦肯野纤维降低自律性 ： 抑制4相Na+内流，升高阈电位，降低浦肯野纤维自律性；对正常窦房结的自律性作用弱。改善传导性缩短APD： 促进K+外流，缩短APD和ERP，相对延长ERP，有利于消除折返,b类 利多卡因（Lidocaine）,利多卡因,【临床应用】对各种室性心律失常有效急性心肌梗塞所致的室性心律失常（室早、室速和室颤）各种器质性心脏病、强心苷、外科手术等引起的室性心律失常亦可用特别适用于危及病例的急救【不良反应】 较少也较轻微。主要是中枢神经系统症状，有嗜睡、眩晕，大剂量引起语言障碍、惊厥，甚至呼吸抑制，偶见窦性过缓、房室阻滞等心脏毒性。,苯妥英钠（phenytoin sodium）,【药理作用】 与利多卡因相似，也主要作用于希-浦肯野纤维系统。因能与强心甙竞争Na+-K+ATP酶进而可抑制强心甙中毒时引起的心律失常。,苯妥英钠 (Phenytonic sodium),【临床应用】 室性心律失常 对强心甙中毒者更为有效,C类药物,阻滞钠通道作用明显 较强降低0相上升最大速率而减慢传导速度 提高阈电位而降低自律性 致心律失常作用较明显，增高病死率，应予注意,普罗帕酮（propafenone）,又称心律平。【药理作用】明显阻滞钠通道减慢传导速度 降低自律性轻度延长APD、ERP,二、类药肾上腺素受体阻断药,这类药物主要阻断受体而对心脏发生影响，有些药具有膜稳定作用，可以延长心肌的动作电位。但本类药对心室异位节律点的抑制作用较钠通道阻滞作用弱。普萘洛尔是这类药的典型药。,普萘洛尔 Propranolol,交感神经兴奋或儿茶酚胺释放增多时：心肌自律性增高，心率加快，易引起快速型心律失常普萘洛尔则能阻止这些反应。,【药理作用】1降低自律性 窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维运动及情绪激动时作用明显降低儿茶酚胺所致的迟后除极及触发活动2传导速度 高浓度时由于膜稳定作用减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度3. 不应期 治疗量缩短APD和ERP，高浓度延长,普萘洛尔 Propranolol,普萘洛尔,【临床应用】主要用于室上性心律失常 适于治疗与交感神经兴奋增加有关的各种心律失常 交感神经过度兴奋引发的窦性心动过速效果好运动或情绪变动等所诱发室性心律失常也有效,三、类药延长APD的药物,这类药物能明显地延长APD和ERP。 其延长APD的机制可能主要是通过阻断K+通道。 类药多兼具有其他抗心律失常药物的特性,胺碘酮（amiodarone）,【药理作用】 阻断K通道，较明显地抑制复极过程， 延长APD、ERP，有利于消除折返 对其他多种离子通道也有阻断作用（钠、钙），降低自律性、传导性 一定的和受体阻断作用,胺碘酮（amiodarone）,【药理作用】降低窦房结和浦肯野纤维自律性，与阻滞钠、钙通道及拮抗b受体有关。减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度，也与其阻滞钠、钙通道有关。显著延长APD及ERP,此与其阻滞钾通道有关。,胺碘酮,【体内过程】口服吸收缓慢，生物利用度约30%40%，广泛分布于组织中，尤以脂肪组织及血流量较高的器官为多；几乎全部在肝中代谢，长期口服后t1/2平均约40天，全部清除需时4个月。,胺碘酮,【临床应用】是广谱抗心律失常药 各种室上性和室性心律失常。如房扑、房颤和阵发性室上性心动过速；对室性期前收缩、室性心动过速的疗效可达80%左右；急性心梗恢复期应用可降低死亡率。,胺碘酮,【不良反应】心脏毒性较小心律失常 窦性心动过缓，传导阻滞甲状腺功能亢进或低下影响肝功能间质性肺炎，形成肺纤维化。,索他洛尔（sotalol）,【药理作用】 为受体阻断药，但有明显延长APD作用 受体阻断-降低自律性，减慢房室传导 阻滞K+通道-延长APD 和ERP。,索他洛尔,【临床应用】 各种心律失常（包括房颤、房扑、室上性心动过速、室早、室速、室颤及急性心肌梗塞伴心律失常） 【不良反应】 不良反应较少 少数Q-T间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。,四、类药钙拮抗药,这类药通过阻滞钙通道而作用于慢反应细胞，如窦房结和房室结。减慢心率、降低房室结传导速率，延长ERP。钙拮抗药中，只有维拉帕米和地尔硫卓在治疗浓度时可以阻滞心肌细胞的钙通道用于心律失常的治疗。,维拉帕米 (Verapamil),【药理作用】 1自律性 抑制钙内流，使慢反应细胞如窦房结和房室结4相舒张期除极速率延缓而降低自律性。 2传导速度 减慢窦房结和房室结的传导速度。3. 不应期 延长慢反应动作电位的ERP。,维拉帕米,【临床应用】主要用于室上性心律失常口服：预防阵发性室上性心动过速的发作及减慢房颤患者的心率。静脉注射：用于终止阵发性室上性心动过速禁用于预激综合征患者【不良反应】低血压，心脏功能抑制,其他用于抗心律失常的钙拮抗药还有：,地尔硫卓(diltiazem)，其电生理作用与维拉帕米相似，但其减慢心率的作用弱。主要用于室上性心律失常，如可用于阵发性室上性心动过速、房颤。,五, 其他类 腺苷(adenosine),【药理作用】是体内重要的活性成分之一（1）通过与A受体结合而激活与 G蛋白偶联的钾通道(GIRK), 缩短APD，膜超级化，降低自律性。 （2）抑制钙电流，延长房室结ERP 、减慢房室传导、减少后除极发生,五 其他类 腺 苷（Adenosine）,【体内