抗血小板治疗及功能检测

ACS抗血小板治疗及功能检测,急性冠脉综合征(ACS),急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。,易损性斑块是导致ACS的病理基础,正常,.破裂斑块,.侵蚀斑块,.钙化结节斑块,易损性斑块的3种主要组织学亚型：,伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块(Vulnerable Plaque)。,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,致罪犯病变比例70%,Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.,血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石,血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成,周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.,血小板在ACS急性期血栓形成中的作用,ACS急性期后血小板病理基础仍持续存在,Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.,系统因素：血小板与内皮、炎症细胞的病理循环长期存在，导致持续高易损负荷,局部因素：ACS患者多发破裂斑块，愈合缓慢，易诱发血小板活化聚集、血栓形成缺血组织正性刺激高活性血小板形成,Fuster V, Stein B, Ambrose JA, et al. Circulation. 1990;82(3 Suppl):II47-59.,病理因素决定ACS事件长期不可预测性,ACS事件是一个非线性的发展过程，斑块破裂和血管阻塞呈高度不可预测性多项冠脉造影研究证实，斑块破裂可常发生在原本管腔不严重狭窄处，增加了筛查的难度,长期,血小板 &易损性斑块的形成与发展易损性血液,急性期,急性发作前,血小板参与ACS病理各个环节,血小板 &斑块破裂血栓形成血栓形成后急性演变,血小板 &长期内皮功能障碍、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素,ACS病程,抗血小板在ACS治疗中至关重要面对血小板反应个体差异怎么办？,VPR问题探讨,VPR检测方法,抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变,血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,80%,血小板反应多样性 (Variability Platelet Response, VPR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 20% 氯吡格雷低反应： 聚集率10%（聚集率 = 基线最大聚集率 药物治疗后最大聚集率）,不同个体间治疗前即存在VPR,Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.,Pearson相关系数：r=0.8703, P0.0001,接受ASA治疗患者(有或无CAD, n=613)：治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加 (不论治疗时间、冠心病类型及ASA剂量),未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)：治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关 (不同检测方法r=0.7948-0.8703，P均0.05),研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。,不同人种CYP2C19功能缺失等位基因及表型的发生率差异,CYP2C19 功能缺失(LOF)等位基因：*2、*3、*4、*5、*6、*7和*8,Beitelshees AL, et al. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:455-9. 本幻灯片由Dr. Young-Hung Jeong提供,CYP2C19 LoF等位基因对血小板反应的贡献：12%72%的变异：可遗传 其他未被发现的遗传因素,中间代谢产物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代谢物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢其中纯合子 *2/*2比例为9.0%,Xie HG. Life Sci 2000;66:175181,N=573,Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71.,ACS的诊断中亚洲比美国人危重病人比例更高,EPICOR ASIA：共入选13028例ACS患者，来自8个亚洲国家和地区 (中国占63.3%),美国因ACS入院人数,Heart Disease and Stroke Statistics 2007 Update. Circulation 2007; 115:69-171.,ACS患者的最终诊断,*Primary and secondary diagnoses. About 0.57 million NSTEMI and 0.67 million UA.,本幻灯片参考Dr. Sidney Smith提供的幻灯片.C: NCT01361386 (研究进行中),亚洲人ACS合并危险因素比例更高,综述：分析2007年全球不同地区的2型糖尿病流行情况,Chan JC, et al. JAMA. 2009;301(20):2129-40.,非洲,东地中海/中东,欧洲,北美,中南美洲,东南亚,西太平洋*,* 包括中国、日本、韩国、朝鲜、蒙古、柬埔寨、老挝、缅甸、越南、泰国、新加坡、马来西亚、文莱、印尼、菲律宾、澳大利亚、新西兰等。,DES术后支架血栓在亚洲发生率低于西方人,使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。,本幻灯片(略微修改) 由Dr. Young-Hung Jeong提供.,“东亚悖论”现象,从抗血小板药物代谢角度可能效果欠佳者更为常见从临床表现及传统危险因素角度疾病风险高从临床结局角度PCI后缺血事件发生率低,全球ACS患者,亚洲人,内源性血栓形成和溶栓状态的种族差异,Gorog DA et al. Int J Cardiol. 2011;152:43-8.本幻灯片由Dr. Young-Hung Jeong提供,血液,血液,剪切应力,血栓(纤维蛋白交联,血小板凝集),平面,感应器,运动检测器,整体血栓形成试验(GTT),血小板反应切点的种族差异,韩国：HPR的ROC曲线分析 (总共n= 3616),1Jeong YH, et al. TCTAP 2012 LBCT; 2Jin HY, et al. Int J Cardiol 2012;E-pub; 3Ahn SG, et al. JACC Cardio Interv 2012;5:259.; 4Park KW, et al. Am J Cardiol. 2011;108:1556.; 5Ko YG, et al. Am Heart J. 2011;161:383.; 6 Suh JW, et al. JACC. 2011;57:280.本幻灯片由Dr. Young-Hung Jeong提供,不同种族的HPR切点不同PRU：西方 (208240) vs. 韩国(253288) ？亚洲人群内在促凝性较低,“东亚悖论”机制,本幻灯由Dr. Young-Hung Jeong提供,亚洲ACS患者疾病危险因素及药物代谢反应差异被内在促凝性(炎症、凝血系统、代谢因子等)所抵消,缺血事件,药代角度新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPR,Schmig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.,最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时,普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应 (PRU值240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%,Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,p=0.258,患者达到PRU值50%调整治疗组相比对照组，30天无事件生存率存在统计学上的差异。,N= 78 40 26 11,检测时间不同，血小板的反应存在显著差异,Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913., 聚集率 () =基线聚集率 (%) 治疗后聚集率(%) ，聚集率 10 定义为”抵抗“,氯吡格雷反应多样性图谱,各检测方法间抗血小板药物低反应诊断标准不统一,Erlinge D, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:196877.,低反应率(%),检测方法及低反应定义,(LTA检测),(LTA检测),(LTA检测),(VASP检测),MPA=最大血小板聚集率， MPA=最大血小板聚集率变化值，PRA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数,21.2%,27.8%,标准化检测方法的探讨,JAMA.2010;303:754-62.,POPular研究评估不同检测方法：尚无标准化，总体临床预测价值不高,Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. JAMA.2010;303:754-62.,HPR=high on-treatment platelet reactivity(治疗中血小板高活性)，NPR=非HPRAUC=ROC曲线下面积（AUC越接近于1说明诊断效果越好，0.5-0.7时有较低准确性）,分析不同检测方法对VOR及1年复合缺血终点的评估价值：仅LTA、VerifyNow和Plateletworks检测结果与临床结局显著相关但总体预测价值不高，各方法的AUC介于0.50-0.63，敏感和特异性均65%,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 29993054. Ferraris VA,et al.Th