氯吡格雷抗血小板治疗的热点问题

波立维抗血小板治疗热点问题,xxx,斑块破裂,血小板活化与聚集,非闭塞性血栓,急性综合征:冠状动脉脑血管外周,闭塞性血栓,愈合与溶解,斑块生长,动脉粥样硬化血栓形成与进展 血小板活化与聚集的核心作用,Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,胶原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,阿司匹林,双嘧达莫,cAMP,抗血小板药物作用机制,GP IIb/IIIa受体拮抗剂,COX,目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类-ASA噻吩吡啶类抵克力得/氯吡格雷GPb/a拮抗剂替罗非班,增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,新指南特别强调双重抗血小板治疗,约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约838%的病人有ASA低反应对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者 需要可替代ASA的抗血小板药ACS患者 需要更强的抗血小板治疗方案,波立维新一代ADP受体拮抗剂，CAPRIE研究显示，其疗效比ASA更加优越 ，安全性方面胃肠道出血更低，耐受性更好,支架模型证实在阿司匹林的基础上波立维对血栓形成的协同作用1,1. Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 153846.,支架模型,波立维阿司匹林所有急性冠脉综合征患者的基础治疗,非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTEMI/UA),ST段抬高型急性冠脉综合征(STEMI),为何所有的ACS患者都需要波立维首剂300mg的负荷剂量？,问题一,从药代动力学看波立维首剂300mg负合剂量的重要性,Helft G. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2316-21,波立维是前体药，服药后2小时起效，在达到稳态的血药浓度时，血小板的抑制率为40%60%无负荷剂量时，75mg连续使用37天可达到稳态的血药浓度首剂300mg负荷剂量时，大约需要6小时即可达到稳态的血药浓度，更快速的抑制血栓形成,Circulation 2003;107:966-972,* 死亡/心梗/卒中/严重缺血事件,非ST抬高患者，波立维300mg/75mg获益在用药数小时内即可出现并在12月内持续增加,2001年发表于新英格兰杂志的CURE研究入组12563例 NSTEMI/UA 患者,ST抬高患者，波立维300mg/75mg改善冠脉再灌注，显著减少30天临床事件,2005年发表于新英格兰杂志的CLARITY研究入住3419名ST抬高的心梗患者,国际权威指南明确波立维负荷剂量的使用,2007年ESC NSTE-ACS指南急性期抗血小板治疗,I IIa IIb III,如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量160325mg (非肠溶) ，长期维持剂量为75100 mg所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用12个月阿司匹林禁忌者，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量氯吡格雷以更快达到抑制血小板功能如需行CABG，手术应在停用氯吡格雷5天后进行,A,A,Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The European Society of Cardiology 2007. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161,B,B,C,I IIa IIb III,C,B,B,B,B,C,2008年ESC STEMI指南推荐氯吡格雷作为STEMI患者急性期与长期治疗用药,直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg， 600mg更优,溶栓治疗：年龄 75: 氯吡格雷负荷剂量,年龄75: 氯吡格雷起始维持剂量,无再灌注治疗：氯吡格雷口服剂量75mg,长期治疗：氯吡格雷75 mg/日持续12 个月， 无论急性期是何种治疗方案,所有阿司匹林禁忌：氯吡格雷75mg,A,无过敏患者终生服用阿司匹林(75100mg/d),ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945,如无禁忌证，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗NSTEACS：ASA首剂150300mg，随后75100mg/d长期治疗。氯吡格雷首剂300mg，以后75mg/d持续应用12个月。STEMI：无论是否溶栓，ASA首剂150300mg，随后75150mg/d长期治疗。氯吡格雷75mg/d，可考虑治疗1年；年龄75岁给予负荷剂量300mg。,ACS非血运重建患者抗血小板治疗的中国专家共识-2009,问题二,是否遵循指南使用波立维对预后有何影响？,1,Months after Discharge,存活出院的STEMI患者,合并治疗药物：抗血小板制剂 /阻滞剂 / ACEI / 他汀类,Euro Heart Survey ProgrammeESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe,“遵循指南”的药物使用对1年死亡率的影响,0,2,4,6,8,10,12,0.6,0.7,0.8,0.9,p-log-rank 0.0001,1,Odds Ratio,“遵从指南”降低院内死亡率,Multivariate Logistic Regression Analysis *,* Adjusted for age. gender. prior MI. prior stroke. renal failure. PHD,1997-1998,1999-2000,2001-2002,0,2,0,4,0,6,0,8,1,1,2,1,4,1,6,1,8,Lower Hospital Mortality Higher Hospital Mortality,as compared to 1994-96,Euro Heart Survey ProgrammeESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe,按指南遵循程度不同划分的医院(四分位法),Peterson et al.JAMA 2006.295.1863- 1912,Adjusted,Unadjusted,美国CRUSADE研究显示对指南依从性越高，临床结果改善越好,对指南的遵循每增加10% ， ACS死亡率下降11% OR=0.90 95% CI 0.840.97,350个医疗中心，64775例ACS患者观察结果,在采用不同治疗策略的NSTE-ACS患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低,Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.80 (0.69-0.92),药物治疗患者,随访时间 (天),随访时间 (天),* 主要终点事件:死亡/MI/卒中,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.82 (0.69-0.96),血运重建,PCI,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.72 (0.57-0.90),CABG,Placebo,Clopidogrel,RR: 0.89 (0.71-1.11),Bassand JP, et al. Abstracts of the Annual Congress of the European Society of Cardiology (ESC), Vienna, Austria, 01-05 September 2007,氯吡格雷安慰剂,CURE研究中退出研究的患者分析：停用波立维后原有的临床获益逐渐消失,治疗时间,停药后,停药,中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响,全组存活率 %,1.00.950.90.850.8,0 60 120 180 240 300 360(天),ASA+CLOASA,P0.001,保守组存活率 %,ASA+CLOASA,P0.001,溶栓组存活率 %,ASA+CLOASA,P0.001,介入组存活率 %,ASA+CLOASA,P0.001,1.00.950.90.850.8,1.00.950.90.850.8,1.00.950.90.850.8,0 60 120 180 240 300 360(天),0 60 120 180 240 300 360(天),0 60 120 180 240 300 360(天),Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.,( ),( ),( ),( ),氯吡格雷75mg对药物治疗ACS患者的疗效是否低于对PCI患者的疗效?,问题三,低危,PCI 比 例 ( % ),基于GRACE风险评分的全球GRACE登记研究人群分析发现：,可能的原因: 医院的资源 ACS的治疗决策 患者的临床特征 部分高危患者存在 介入治疗禁忌证,K A A Fox, et al. Heart 2007;93;177-182;,GRACE危险评分,中、高危患者介入干预治疗比例较低,中危,高危,即使造影发现明显病变的患者中，10%20%因各种原因未行 PCI 治疗 造影发现三支病变的患者中，25 %因各种原因未行 PCI 治疗,高润霖等. 中国ACS登记研究CPACS,GRACE危险评分,Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750,接受介入治疗的比例,CPACS研究：中国的情况与其相似,20042005年，中国18个省51家医院 2973例ACS患者超过 2/3 的ACS高危患者采用保守治疗,低危,中危,高危,未行PCI的患者缺血事件发生率更高,STEMI患者,NSTEMI患者,不稳定心绞痛患者,研究中2/3的患者采用药物治疗波立维对其与对PCI患者的疗效一样显著,Fox KAA et al. Circulation. 2004;110:1202-1208.,不论患者的危险程度如何，氯吡格雷75mg都一致降低其临床终点事件的发生,Budaj A. Circulation. 2002;106:1202-1622.,COMMIT,由COMMIT 研究者协作组独立设计、实施、分析和解释为期5年的中-英合作项目，由中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（ the Clinical Trial Service Unit ）组织并入选 1,250家医院 本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.,氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验；也是中国的第二个心脏研究（CCS2）,中国COMMIT/CCS-2研究(n=45,852)表明，CLO(75mg) +ASA降低药物治疗STEMI患者28天的死亡率和事件率,安慰剂+ASA(10.1%),安慰剂+ASA (8.1%),氯吡格雷+ASA (7.5%),氯吡格雷+ASA (9.2%),相对风险降低 9% (P=0.002),相对风险降低 7% (P=0.03),COMMIT Collaborative Group. Lancet.2005;366:1607.,天,天,死亡 、再次心梗 、卒中 %,( ),( ),死亡 %,阿司匹林标准治疗 + 氯吡格雷75mg/天每治疗1000例患者可防止10起大血管事件，不增加大出血和出血性卒中的风险。每治疗1百万住院患者23周，可挽救5000个生命，并防止另外5000次严重血管事件。,Chen ZM et al. ACC 2005.,COMMIT/CCS-2研究,研 究 背 景,心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达3；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治疗，同时波立维临床使用率很低；急性心肌梗死后合并心衰的患者，波立维ASA双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明.,目的,观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的影响.,方 法,在丹麦国家病人数据库中登记自2001年1月1号至2005年12月31号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者入选标准：出院后30天内存活的非介入治疗患者年龄30岁或以上 排除标准：入院后30天内采用PCI治疗的患者入院前近22年内曾发生过心梗的患者 主要观察终点为全因死亡率,患 者 筛 选 流 程,Bonde L et al. JACC 2010; 55(13): 1300-1307,20012005年共筛选56,944例首发急性心梗患者，其中40,902（71.8）例入院后采用非介入治疗；31,251（76.4）例存活30天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；心衰组平均随访时间1.5年，无心衰组平均随访时间2.05年入选的31,251例心梗后非介入治疗患者中，仅19.6接受了氯吡格雷治疗，其余80未接受规范的双重抗血小板治疗！合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（17.2vs 21.8%）,研 究 结 果,急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达14（HR= 0.86，95% CI: 0.78-0.95; p=0.002),研 究 结 果,Bonde L et al. JACC 2010; 55(13): 1300-1307,死亡风险下降14,研 究 的 局 限 性,回顾性分析非随机化对照研究心梗未能区分ST段抬高、或非ST段抬高型虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点,临 床 意 义 探 讨,本研究着重探讨临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响；20012005年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分；本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！系继COMMIT以后，又一个氯吡格雷降低心梗患者死亡风险的生命力证！,波立维可否在房颤患者中使用？,问题四,评价房颤高危患者不适合口服维生素K拮抗剂(华法林)时氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性,* Significantly different from patients with AF (P0.05)Adapted from: Wolf PA, et al. Arch Intern Med. 1998;158(3):229234,3年累计死亡率 (%),65 - 74 岁,75 - 84 岁,85 - 89 岁,房颤导致死亡率升高,房颤引发的卒中较其它病因者更为严重,Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2003;22:118-123.,Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23 (95% CI, 1.87-2.59; p0.0005),临床上房颤患者华法林的使用比率很低,中华内科杂志2003年3月第42卷第3期,中国自然人群中AF患者服药情况,影响华法林使用的因素：剂量反应的差异、对出血的顾虑、与其他药物和饮食的相互作用、治疗窗口窄、需要频繁地监测、半衰期长,背 景,维生素K拮抗剂可降低房颤患者发生脑卒中的风险，但基于各种原因许多患者不适合使用，只能以阿司匹林代替目前约有50%以上的患者不适于使用华法林，其原因包括不能耐受、有高度的除夕夜风险或INR控制不好等研究立论依据：在阿司匹林基础上加用氯吡格雷75mg，可以减少房颤患者发生血管事件的风险,ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂(n=9018),ACTIVE W氯吡格雷+ASA 比 OAC(n=6707),ACTIVE试验的总体研究设计,确诊AF + 1 危险因素：年龄 75，高血压，既往卒中/TIA，LVEF45， PAD，年龄55-74+ CAD或糖尿病,有OAC的禁忌证或不愿使用,ACTIVE A氯吡格雷+ASA 比 ASA(n=7554),无ACTIVE I的排除标准,部分析因设计,平均随访3.6年,ACTIVE-A研究显示,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,ACTIVE A 研究结果致命性卒中 vs 出血性卒中,以增高3例出血性卒中为代价，净预防23例卒中,-23,-26,+3,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360,波立维加ASA与单用ASA相比，增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。出血性卒中(0.2%/年比0.2%/年)或致命性出血(0.3%/年比0.2%/年)没有显著增多(p=0.07),ACTIVE A房颤患者抗血小板治疗的里程碑研究,ACTIVE A是迄今最大型的一项房颤患者抗栓治疗临床研究。ACTIVE A证实，对于不能服用OAC的有卒中风险的房颤患者，氯吡格雷75mg+ASA提供了优于单用ASA的选择。对于高危发生卒中的AF患者，如果不能服用OAC，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可减少血管事件相对风险11%(P=0.01)，减少所有卒中的相对风险28% (P0.01)。,2010中国缺血性脑卒中/TIA指南对心源性栓塞的抗栓治疗建议,52,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160,ACC/i2 Summit 2010 Highlights三重抗血小板治疗(TAT)是否优于双重抗血小板治疗(DAT)?,问题五,CILON-T 研究,所用药物/操作PCI后将患者随机分入服用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑的TAT组(n=457) 或服用阿司匹林和氯吡格雷的DAT组(n=458)，治疗6个月阿司匹林100-200mg/d；氯吡格雷300-600mg 负荷量，然后每天服用75mg进行维持治疗西洛他唑200mg负荷量，然后100mgBID口服，进行维持治疗合并用药：他汀类(99%)、受体阻滞剂(52%)、血管紧张素转换酶抑制剂(41%)、质子泵抑制剂(2.5%)6个月时的主要终点心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中、靶病变血运重建(TLR)血小板(P2Y12) 反应单位,在减少PCI患者临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三重抗血小板治疗(TAT)是否优于双重抗血小板治疗(DAT)?,CILON-T 研究：抗血小板治疗的结果(三抗并不优于单抗),由心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中和TLR组成的复合终点,由心源性死亡、非致死性MI和缺血性卒中组成的复合终点,TLR,(三重抗血小板治疗),(双重抗血小板治疗),CILON-T研究：比较PRU值和抗血小板治疗方案预测MACCE的效果，PRUs较高的患者发生临床事件较多,由心源性死亡、非致死性MI、缺血性卒中和TLR组成的复合终点,由心源性死亡、非致死性MI和缺血性卒中组成的复合终点,TLR,三重抗血小板治疗(TAT)双重抗血小板治疗(DAT),研究存在一定的局限性,开放标签研究单一方法检测血小板反应性未达到足够的效能以解释西洛他唑对于心脏性死亡、非致死性MI或支架内血栓形成等硬终点的疗效。,CILON-T 研究结论,在减少PCI后6个月临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的TAT(三重)并不优于阿司匹林和氯吡格雷的DAT（双重），尽管与DAT相比，TAT可在一定程度上降低PRUs然而，该研究确实证明了PCI后在常规实践中使用血小板分析检验的潜能，因为不管采用哪种抗血小板治疗策略，PRUs较高的患者发生临床事件较多其他策略(负荷量更高、氯吡格雷BID服用) 在临床试验中也降低PRUs和临床事件发生率，显示出一些应用前景,波立维阿司匹林是所有ACS患者的基础治疗,1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 18091840.,临床怀疑ACS,ASA, 氯吡格雷,GP IIb/IIIa 、溶栓、PCI,高危,低危,应激试验，冠脉造影,第二次肌钙蛋白测定,阳性,两次阴性,PCI, CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况,问题六,波立维剂量加倍可否带来更大获益？,CURRENT OASIS 7: 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验,Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,声明: CURRENT OASIS 7所有数据由McMaster 大学的PHRI的发起人独立管理 ，试验由专家组成的国际执行委员会监督。,（研究总人数25,087名，中国入选2017名）,CURRENT/OASIS 7:同一个临床研究解决两个关键问题,1、波立维高剂量 (600mg/150mg)vs. 标准剂量(300mg/75mg):疗效 (预防缺血性事件)安全性 (严重和其它大出血事件)2、ASA 高剂量* vs. 低剂量:疗效 (预防缺血性事件)安全性 (严重和其它大出血事件),1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：,* 高剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天 300325mg/day 低剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天75100mg/day,CURRENT研究试验设计,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%)拟行早期 (24 h) 介入治疗 拟行PCI缺血性ECG (80.8%) 或心脏标记物 (42%),PCI 17,232(70%),冠脉造影24,769(99%),非PCI 7,855 (30%),No Sig. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化接受 (2 X 2 析因):氯吡格雷:剂量加倍 (600 mg，继以150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d)ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d),有效性结局:30天时CV死亡, MI 或卒中 30天时支架内血栓安全性结局:出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCI v 非 PCI,最初7天内氯吡格雷 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,ASA (300-325 mg) 和ASA (75-100 mg) 两个剂量组有效性或出血发生率无显著差异,标准剂量组,300 mg LD ，第27天75 mg + 安慰剂,600 mg LD，第27天150 mg 波立维,氯吡格雷75 mg,25,087名ACS患者,所有患者随机分组接受低剂量ASA (75100 mg) 或高剂量ASA(300325 mg); 不论患者随机接受高剂量还是低剂量ASA，在第1天时所有患者都接受ASA 300 mg,波立维600mg /150mg vs 300mg /75mg研究设计:,计划早期介入(72h)治疗，即随机24小时内计划尽早PCI,R,析因设计,第1天,出院时或第8天(whichever comes first),30天 (+ 7 days),高剂量组,Day 8,PCI患者,波立维剂量加倍（600mg/150mg）可进一步减少心血管事件（15%）和支架内血栓（42%）,氯吡格雷 剂量加倍 vs 标准剂量出血（总体人群）,1颅内出血,或血红蛋白降低 5 g/dL (每输注1U细胞计算为血红蛋白降低1 g/dL ) ，或致死性2症状性颅内出血，或血红蛋白 5 g/dL, 或致死性，或明显低血压 +升压剂/手术 , 需要外科手术干预止血， 或输血 4 U,（不增加致死性出血、CABG相关出血或TIMI大出血）,临床意义,高（加倍）剂量的波立维（600mg/150mg/75mg），适用于大多数准备接受早期PCI治疗的ACS患者，具有临床净获益；对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用氯吡格雷加倍剂量而非标准剂量7天，可进一步预防6次MI和7次支架血栓形成，仅增加3次严重出血，但不增加致死性出血、CABG相关出血或TIMI大出血；ASA 300-325 mg 和ASA 75-100 mg剂量组的有效性或出血无显著差异。,波立维信心源于证据，证据推进指南,CAPRIE,产品上市,CLASSICS,CURE,CREDO,COMMIT,CLARITY,CHARISMA,CURRENT,CASPAR,Profess,MATCH,CARESS,出色的疗效与安全性源于：全球超过10万患者的临床证据中国超过4万5千名患者的临床证据全球已超过7000万名患者接受波立维的治疗,波立维+阿司匹林治疗维持12个月是所有ACS患者的必备用药,问题七,波立维与PPI合用的影响？,ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识,上消化道出血相关重要危险因素分析,PPI降低上消化道出血风险,Am J Gastroenterol 2007;102:24112416,病例对照研究 n=5,673采用多因素logistic回归对PCI术后30天内上消化道出血进行分析,Am J Gastroenterol 2007;102:507515,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林100300 mg/d组,Cases:N=372Controls:N=381,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,所有NA-NSAIDs病例,Cases:N=657Controls:N=511,阿司匹林联合PPI治疗显著降低消化性溃疡出血风险,阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0,13.6%,P=0.019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周,联合专家共识推荐下列患者加用PPI,胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者,同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险