抗血小板药物抵抗研究现状

抗血小板药物抵抗研究现状,白求恩国际和平医院心血管内科赵玉英,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批准的口服抗血小板药物,1988年FDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险,1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一,2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血小板抑制,2011年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当,抗血小板药物抵抗的定义抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的实验室检查方法抗血小板药物抵抗的可能机制抗血小板药物抵抗的处理策略,抗血小板药物抵抗现象的定义,抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)临床抗血小板药物抵抗抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症 即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓） 发生率仍高达10%实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制实验室定义者倾向于同时有临床抵抗,定义与发生率,目前对AR和CR均没有统一的诊断标准.一般认为AA诱导的血小板聚集率20%也就是抑制率80%定义为ARCR的定义为经验性比较普遍应用的是是治疗前后ADP诱导的血小板聚集率下降10%.,阿司匹林抵抗的产生机制,阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全阐明，部分可控，部分仍有待探索。 研究显示，依从性差有可能是其中最重要的危险因素之一。高CRP、高血糖、高血脂与阿司匹林抵抗有关。 AR与基因多态性的关系,阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%,氯吡格雷抵抗的各种诊断标准,国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。Muller等定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低30%则为正常反应。Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 mol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值50%)。,治疗期间高血小板反应性 high on-treatment platelet reactivity HTPR1 血管舒张刺激磷蛋白磷酸化（VASP-P）检测显示血小板活性指数（PRI）；2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应单位PRU0；3 mol/L PLADP ；,血栓弹力图 对氯吡格雷反应性的检测血小板抑制率评价标准：20%为无作用，20%50%为反应不良50%75%为有效75%为显效,CR发生率,CR的发生率波动于4.2%31%。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关：(1)缺乏公认的统一标准；(2)判定标准及研究样本的不同；(3)血小板PLT聚集的检测方法不同；(4)患者本身存在导致血小板反应基线值增大的因素。,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,80%,血小板反应多样性 (Variability Of Platelet Response VPR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应,抗血小板药物抵抗的实验室依据,人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异,Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13,最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时,普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应 (PRU值240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%,Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,p=0.258,患者达到PRU值240的平均时间，替格瑞洛54h vs.普拉格雷32h,研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)240。,二 抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐),P=0.01,N=967,Circulation 2002;105:16501655,抗血小板药物抵抗的临床意义,AR病人临床心血管事件发生率增高,*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性,CR发生率及临床意义,Meta分析,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%)亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑,Drug Safety 2006,29:769-784,Siller-Matula JM等发现奥美拉唑对氯吡格雷抑制血小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑及泮托拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C193A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据,ADP受体P2Y12,ADP受体P2Y1,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢其中纯合子 *2/*2比例为9.0%,Xie HG. Life Sci 2000;66:175181,N=573,Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71.,血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研,DES术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异,使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。,本幻灯片(略微修改) 由Dr. Young-Hung Jeong提供.,ARCTIC-GENE 基因型与氯吡格雷抵抗,调整治疗后氯吡格雷抵抗的发生率,最后随访改为普拉格雷 8.1% 11.5%,亚洲悖论,由于亚洲人血小板低反应比例与临床结局之间存在显著差异，因此提出东亚悖论概念,氯吡格雷反应多态性机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。,Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,四抗血小板药物抵抗的检测,常用检测方法：,血流状态检测：PFA-100代谢产物： TXB2 ，11-脱氢TXB2电学特性：WBA光学特性：比浊法、VerifyNow膜糖蛋白：流式细胞术,血小板聚集功能检测,血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成过程中的主要的功能表现。现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（ADP、花生四希酸、胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并对其聚集功能水平进行评价的方法。不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。因此该项检测结果可以反映血小板总体功能状态，并可以直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况,血小板变形,血小板血栓,血小板聚集原理,诱导剂(ADP或AA),该检测使用枸橼酸钠作为抗凝血剂。 激活的血小板和包被纤维蛋白原的珠粒之间发生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增加。通过检测某一时间段内血小板聚集所致透光率的改变，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗剂（ 如抗血小板治疗药物） 存在时，血小板反应单位（PRU）值会迅速下降。,TEG是什么？TEG 5000 血栓弹力图仪原理,杯体震荡旋转，周期为10秒钟杯盖和悬垂丝附着在一起血块使杯子和盖耦合在一起杯盖的运动就是反应血块的强度系统将检测到信息进行分析,TEG 是什么？,48,常规凝血检测,PTAPTT,出凝血时间,D-二聚体FSP,血小板计数/功能,评估凝血全貌,血液凝固过程,启动,血小板栓子形成纤维蛋白链形成,血凝块增多,最大血凝块,血凝块降解,血凝块溶解损伤修复,血凝块形成的速度,最大血凝块强度,血凝块稳定性,TEG 能做什么？TEG 血小板图测试方法,50,AA,AA,P1 Activator FP2 ADP agonistP3 AA agonist,枸橼酸化抗凝Thrombin肝素抗凝A，AA，ADP,51,TEG 能做什么？TEG血小板图检测药物干预后的血小板功能,42.5%抑制,100%活性,CK,ADP/AA,A,抗血小板药物抵抗的应对策略,ARCR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,增强服药依从性停用拮抗药物(布洛芬、PPI等)戒烟、消炎、控制血糖等,总体思路：,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005; 111: 2099 - 2106,增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,30天MACE减少而血肿未增加,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法及VerifyNow,Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.,增加氯吡格雷维持量：ISAR-CHOICE-2研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位 (VerifyNow),Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.,ISAR-CHOICE-2结果：,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低P2Y12反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL. TCT 2007,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）,Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62,P=0.61,BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：氯吡格雷 西洛他唑（无差别）,经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2005,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：普拉格雷,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：普拉格雷（TIMI44）,与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，普拉格雷60mg有更强的血小板抑制能力,CVD/MI/CVA,Major Bleeding,HR 0.80(0.69-0.93) p=0.003,HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001,HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02,HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09,HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06,HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34,N=12844,N=6461,N=5743,CLOPIDOGREL,PRASUGREL,普拉格雷优于氯吡格雷且更安全,TIMI38,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：替格瑞洛（PLATO）,可逆的P2Y12受体拮抗剂,无需P450转换直接发挥作用,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：替格瑞洛（PLATO）,30天及1年的一级终点事件累积发病率,结果发现，VASP组患者无一例发生MACE事件，而对照组发生8例（10，2例心血管死亡，4例支架内血栓，2例TVR，P=0.007）。VASP组患者有3例发生轻微出血事件，而对照组有4例（P=1.0），两组无一例发生严重出血事件。通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）指导PCI术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能够显著降低术后主要心血管事件！,该试验阴性的可能原因有许多，包括纳入人群为低危患者心血管事件发生率低高剂量组的血小板活性抑制仍欠缺以及标准剂量组血小板活性高达40。另一个潜在的原因是，HTPR可能在PCI术后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制,GRAVITAS试验的事后归因分析显示，PCI术后12-24小时血小板活性208 PRU与较低的心血管事件发生率相关.,血小板反应与临床结局：相关性尚不明确,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态,van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013