恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准和治疗原则

恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则,长海医院呼吸内科姚小鹏,编者按侵袭性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌，然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多趋势。为了进一步规范IFI的诊断和治疗，中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家，参照国外相关的标准，制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”，现予以公布，供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。,中华内科杂志，2005，44（7）：554-556,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）,诊断标准定义确诊侵袭性真菌感染（IFI）临床诊断IFI拟诊IFI治疗原则预防治疗经验治疗临床诊断患者的治疗确诊后的治疗,DefiningOpportunisticInvasiveFungalInfectionsinImmunocompromisedPatientswithCancerandHematopoieticStemCellTransplants:AnInternationalConsensusCooperativeGroupoftheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerandMycosesStudyGroupoftheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesDuringthepastseveraldecades,therehasbeenasteadyincreaseinthefrequencyofopportunisticinvasivefungalinfections(IFIs)inimmunocompromisedpatients.However,thereissubstantialcontroversyconcerningoptimaldiagnosticcriteriafortheseIFIs.Therefore,membersoftheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupandtheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroupformedaconsensuscommitteetodevelopstandarddefinitionsforIFIsforclinicalresearch.Onthebasisofareviewofliteratureandaninternationalconsensus,asetofresearchorienteddefinitionsfortheIFIsmostoftenseenandstudiedinimmunocompromisedpatientswithcancerisproposed.Threelevelsofprobabilityareproposed:“proven,”“probable,”and“possible.”Thedefinitionsareintendedforuseinthecontextofclinicaland/orepidemiologicalresearch,notforclinicaldecisionmaking.,ClinicalInfectiousDiseases2002;34:714,讲座内容,真菌感染的基本知识和概念IFI的治疗药物简介恶性肿瘤患者IFI的诊断标准恶性肿瘤患者IFI的治疗原则,一、真菌感染的基本知识和概念,真菌的分类：真菌按形态分单细胞和多细胞两类单细胞真菌主要为酵母和类酵母菌（如隐球菌、念珠菌），呈圆形或椭圆形多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体，并长有各种孢子，这类真菌一般称为霉菌有些真菌在不同寄生环境和培养条件下出现两种形态，称双相性真菌，即在机体内或含血培养基37孵育，呈现酵母型菌落，而在沙保氏培养基上室温孵育，则形成丝状菌落。如荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌等,啤酒酵母,黄曲霉,青霉菌,白念,对人类致病的真菌分浅部真菌和深部真菌浅部真菌侵犯皮肤、指甲等，为慢性，具有顽固性，但对身体影响较小深部真菌可侵犯全身内脏，严重的可引起死亡类酵母菌念珠菌属（白色念珠菌）酵母菌类隐球菌属（新型隐球菌）二相真菌球孢子菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属、芽生菌属、地丝菌属霉菌类（丝状菌）曲霉菌属、毛霉菌属、青霉菌属,致病性真菌对人体产生危害的形式原发性真菌感染：主要是外源性感染继发（条件）性真菌感染：主要是内源性感染（如白色念珠菌），亦有外源性感染（如曲霉菌），常发生于长期应用抗生素、激素、免疫抑制剂、化疗和放疗的患者过敏性真菌病：系在各种过敏性或变态反性疾病中，由真菌性过敏原（如孢子抗原）引起过敏症真菌毒素中毒症：可侵害肝、肾、脑、中枢神经系统及造血组织。如黄曲霉素可引起肝脏变性，肝细胞坏死及肝硬化，并致肝癌,二、IFI的治疗药物简介,两性霉素B:多烯类抗真菌剂适应证：可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊、拟诊IFI感染以及IFI经验治疗用法与用量：静脉给药，每天0.51.0mg/kg，总量1.53.0g注意事项：传统两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应,伊曲康唑:三唑类抗真菌剂适应证：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊、拟诊IFI的治疗以及IFI经验治疗，曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗用法与用量：IFI的确诊、拟诊和经验治疗：第12天：200mg，静脉注射，每天2次；第314天：200mg，静脉注射，每天1次；输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。IFI的预防治疗：每天5mg/kg，疗程一般为24周注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监护，静脉给药不得与其他药物采用同一通道,两性霉素B脂质体:采用脂质体技术制备适应证：IFI的经验及确诊治疗；无法耐受传统两性霉素B制剂以及肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者用法与用量：起始剂量为每天1mg/kg，经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg，确诊治疗为每天3或5mg/kg，静脉输注的时间不应少于1h注意事项：肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能,氟康唑：三唑类抗真菌剂适应证：非粒细胞减少患者的深部念珠菌病；艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的预防用法与用量：侵袭性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退烧，或出现其他症状的缓解，则应换用伊曲康唑等其他药物。念珠菌病的预防：50400mg/d，疗程不宜超过23周注意事项：最常见的不良事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能,卡泊芬净:棘白菌素类抗真菌剂适应证：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病用法与用量：第1天70mg/d，之后50mg/d，输注时间不得少于1h，疗程依患者病情而定注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药,伏立康唑:三唑类抗真菌剂适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉引起的感染等用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12小时1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12小时1次。治疗不耐受者：将维持剂量降至3mg/kg,每12小时1次注意事项：中至重度肾功能损伤患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到30%以上,三、IFI的诊断标准,癌症及造血干细胞移植患者IFI的诊断标准分为3个级别：确诊、临床诊断及拟诊。诊断要通过由宿主因素、临床标准及微生物标准综合判断,确诊IFI,深部组织感染霉菌:,标本组织化学或细胞化学,影像学等证实组织损害,针吸或活检,菌丝或球形体(非酵母丝状真菌),培养阳性,无菌术取得标本,确诊,通常无菌的部位,临床或放射检查支持感染,标本组织化学或细胞化学,非黏膜组织,针吸或活检,酵母菌细胞和/或假菌丝,培养阳性,无菌术取得标本,临床或放射检查支持感染,确诊,酵母菌:,通常无菌的部位(不包括尿道、鼻窦和黏膜）,脑脊液,镜建发现隐球菌或隐球菌抗原阳性,真菌血症霉菌：临床症状及体征符合相关致病菌的感染，血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属)酵母菌：临床症状及体征符合相关致病菌的感染，血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,临床诊断IFI至少符合1项宿主因素，1项微生物学标准，且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准拟诊IFI至少符合1项宿主因素，1项微生物学标准，或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,宿主因素,中性粒细胞减少：中性粒细胞计数38或36，且存在下列任何1种易感因素：之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)之前30d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂侵袭性真菌感染病史患者同时患有艾滋病存在移植物抗宿主病的症状和体征长期使用类固醇激素(3周以上),临床标准,下呼吸道感染:主要标准：CT检出以下任何1种渗出征象：光晕征；新月形空气征；实变区域内出现空腔次要标准：下呼吸道感染症状(咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困难等)；持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效,鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染（窦壁侵蚀，或感染突入临近部位，及颅骨基底部位的广泛破坏）次要标准：上呼吸道症状（流涕，鼻塞等）；鼻溃疡，鼻黏膜结痂，鼻衄；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔；持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效,中枢神经系统感染：主要标准：影像学检查提示中枢神经系统感染（从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎；颅内脓肿或梗死等）次要标准（脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞）：局灶性神经症状和体征（包括局灶性癫痫，偏瘫和脑神经麻痹等）；精神改变；脑膜刺激征象；脑脊液生化学检查和细胞计数异常；持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效,微生物学标准,痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现曲霉菌或隐球菌支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌血液呈隐球菌抗原阳性血培养呈酵母菌阳性无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈真菌阳性未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型,四、治疗原则,预防治疗经验治疗临床诊断患者的治疗确诊后的治疗,预防治疗,指在真菌感染高危的患者中，预先应用抗真菌治疗适合进行预防性治疗的患者群包括：接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者、淋巴瘤化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等预防治疗的疗程以24周为宜比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑，而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。推荐使用伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂,经验治疗,经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7d无效者，或者起初有效但37d后再现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物推荐治疗药物：一线用药：伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑;二线用药：伏立康唑、卡泊芬净,临床诊断患者的治疗,两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗。在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发推荐治疗药物：应根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑，也可考虑伏立康唑和卡泊芬净,确诊后的治疗,1.念珠菌感染(念珠菌血症和播散性念珠菌感染)念珠菌血症:伊曲康唑静脉注射200mg/d(第12天负荷剂量:200mg，每天2次)对于既往没有进行唑类药物预防治疗或者已确定为非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的临床稳定患者，可使用氟康唑400800mg/d(第1天负荷剂量为800mg)或两性霉素B至少每天0.7mg/kg或卡泊芬净对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者：改为口服伊曲康唑溶液400mg/d对两性霉素B无效或无法耐受:改用两性霉素脂质体剂或卡泊芬净,肝脾念珠菌病：对临床稳定没有中性粒